La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por sinovitis simétrica, pero también por inflamación extraarticular que resulta en un alto riesgo de comorbilidades, incluyendo osteoporosis y fracturas.

La osteoporosis es un factor de riesgo importante para las fracturas, y los pacientes con AR tienen un mayor riesgo en comparación con la población general. El riesgo de fracturas parece aumentar con la duración de la enfermedad, pero en la AR temprana este riesgo está menos estudiado.

La asociación entre baja masa ósea y fracturas en pacientes con AR se ha examinado en diferentes entornos con resultados variables. Se ha sugerido que existe una discrepancia entre los niveles de densidad mineral ósea (DMO) y el riesgo de fracturas en la AR, lo que lleva a la búsqueda de explicaciones complementarias y factores de riesgo que pueden necesitar más atención. Dichos factores de riesgo pueden ser caídas y predictores de caídas, incluyendo debilidad muscular, equilibrio deficiente y deterioro de la función en las extremidades inferiores debido a articulaciones hinchadas o dolorosas, pero también la calidad ósea deteriorada.

Los objetivos de este estudio fueron
1) comparar la incidencia de fracturas en una cohorte de AR (con niveles de DMO descriptos previamente) con la de la población general,
2) investigar la relación entre la DMO al momento del diagnóstico y durante los primeros 10 años con las fracturas en la AR, y
3) examinar otros predictores potenciales de futuras fracturas en la AR temprana a través de parámetros clínicos y pruebas funcionales de las extremidades.

Entre 1995 y 2005, 233 pacientes (164 mujeres, 69 hombres) con AR temprana (síntomas por <12 meses) fueron reclutados de la clínica ambulatoria de reumatología del Hospital Universitario de Malmö, Suecia o de los 4 reumatólogos de práctica privada del área. Todos los pacientes cumplían con los criterios de AR de 1987 del Colegio Americano de Reumatología. Se identificaron cuatro controles sin AR por paciente (n = 932; 656 mujeres). Los controles se emparejaron por edad (±1 año), sexo y área residencial.

Los pacientes fueron evaluados al momento de la inclusión y después de 0,5, 1, 2, 5 y 10 años por el mismo reumatólogo según un protocolo estructurado. En la inclusión y en los controles se midió la fuerza de agarre promedio (Newton) durante 10s en la mano dominante y se comparó con la fuerza de agarre esperada para edad y sexo. Un subconjunto de pacientes (n=105) también fue evaluado según el Índice de Función Muscular (IFM). La información sobre tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológica (FAMEb) desde el inicio hasta el 31 de diciembre de 2017 se obtuvo del registro del Grupo de Tratamiento de la Artritis y del Registro de Calidad de Reumatología de Suecia. Todos los pacientes tuvieron atención estándar, sin ningún protocolo pre-especificado para el tratamiento antirreumático y sin restricciones para el tratamiento anti-osteoporótico.

El factor reumatoide (FR) y los anticuerpos contra los péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) se analizaron al inicio mediante ELISA. Se obtuvieron radiografías de manos y pies en la inclusión y después de 2, 5 y 10 años, y en cada ocasión, excepto a los 10 años, se calificaron de acuerdo con la escala de Sharp/van der Heijde (ESH), considerando subescalas de puntuación de erosión y de estrechamiento del espacio articular (EEA).

Los pacientes fueron examinados con absorciometría de rayos X de energía dual (AXD) en el cuello femoral izquierdo y en la segunda a cuarta vértebras de la columna lumbar (L2-L4) al momento de la inclusión y después de 2, 5 y 10 años. A partir de los valores de DMO (g/cm2) se calcularon los puntajes Z (número de desviaciones estándar (DE) por encima o por debajo de la DMO media para la edad y el sexo) utilizando una población de referencia. Los valores de DMO que superaban ±3 DE de la media se consideraron atípicos y se excluyeron de los análisis.

La información sobre fracturas y comorbilidades en pacientes y controles del 1 de enero de 1987 al 31 de diciembre de 2019 se obtuvo del Registro Nacional de Pacientes y del Registro de Causas de Muerte de Suecia. Se identificaron las fracturas de cadera, parte superior proximal del brazo, antebrazo distal, vértebra y pelvis, así como comorbilidades predefinidas según los códigos de diagnóstico CIE-9 y CIE-10.

Se estimó la incidencia de fracturas en pacientes con AR y controles, y la relación entre AR y riesgo de fracturas. Se analizó el impacto de las características basales en el riesgo general de fracturas en los pacientes con AR, y el impacto de las puntuaciones Z basales de DMO en el cuello femoral y la columna lumbar (L2-L4) en el riesgo de fracturas en total y, en el cuello femoral y la columna lumbar/pelvis para la ubicación respectiva

> Población de estudio. Se incluyeron un total de 232 pacientes (70,3% mujeres; edad media 60,5 años) y 931 controles emparejados por edad y sexo (70,5% mujeres, edad media 60,5 años). Al inicio del estudio, los pacientes con AR tenían una duración media de los síntomas de 7,4 (DE 2,9) meses. El 73,8% de las mujeres eran posmenopáusicas. El IMC medio fue de 25,1 kg/m2 y 25,8 kg/m2 en mujeres y hombres respectivamente y 48 mujeres y 31 hombres con AR informaron que fumaban al momento de la inclusión. Al inicio, 220 pacientes fueron examinados con AXD de la columna vertebral y 217 con AXD del cuello femoral. Los resultados mostraron que 42 (27,1%) mujeres y 22 (34,9%) hombres tenían osteoporosis (puntuación T <− 2,5). Durante los 10 años de seguimiento, 58 (36,5%) mujeres y 27 (40,3%) hombres tenían osteoporosis según DXA en al menos un punto de medición. El número de pacientes que asistieron y fueron evaluados en las visitas de seguimiento fue de 212 a los 0,5 años, 219 al año, 208 a los 2 años, 179 a los 5 años y 123 a los 10 años.

> Tratamiento en pacientes con AR. 58 mujeres y 32 hombres fueron tratados con glucocorticoides (prednisolona) al inicio del estudio, y durante los primeros 10 años, 84 mujeres y 38 hombres recibieron corticoides en al menos una visita de seguimiento. La dosis diaria promedio inicial fue de 8 mg y 11,1 mg en mujeres y hombres y varió de 5 a 6,4 mg y de 5,2 a 6,6 mg respectivamente en los seguimientos entre el 2° y el 10° año. Se utilizaron FAME sintéticos convencionales (FAMEsc) en más del 80% de mujeres y hombres al inicio, y 61 pacientes fueron tratados con FAMEb en algún momento del seguimiento. 52 (33,8%) mujeres y 16 (25%) hombres tomaban calcio y vitamina D. Al inicio, 6 mujeres tomaban bifosfonatos, y en el seguimiento de 10 años, 53 mujeres y 13 hombres  también los recibieron. De las mujeres con AR, 24 (15,5%) recibieron tratamiento con terapia de reemplazo hormonal al inicio.

> Fracturas. Cuatro pacientes con AR y 31 controles habían sido diagnosticados con fracturas antes del inicio del estudio. Estos pacientes fueron excluidos de los análisis posteriores. Setenta y ocho pacientes (60 mujeres) y 218 controles (170 mujeres) sufrieron su primera fractura durante el período de estudio. El tiempo medio hasta la primera fractura fue de 9,6 (DE 5,7) años en pacientes y de 10 (DE 5,2) años en controles. La incidencia por 1000 personas-año en riesgo fue de 26,5 en pacientes y 17,4 en controles, con una razón de tasa de incidencia de 1,53.  El riesgo de fracturas vertebrales y pélvicas y de todas las fracturas combinadas fue significativamente mayor en los pacientes con AR que en los controles. Las estimaciones fueron similares para las fracturas de cadera cuando se estratificaron por sexo, aunque sin significación estadística en los hombres. Tras el ajuste por nivel de educación, país de nacimiento o índice de comorbilidad de Charlson, los pacientes con AR tuvieron aún un riesgo significativamente mayor de fracturas en comparación con los controles. En los análisis exploratorios con pacientes y controles divididos en tres grupos según el año de inclusión, no hubo una tendencia obvia de un cambio en el riesgo de fracturas en pacientes con AR en comparación con los controles a lo largo de los años. Finalmente, los pacientes con corticoesteroides al inicio del estudio tuvieron un mayor riesgo de fracturas que los pacientes que no informaron dicho tratamiento.

> Predictores de fracturas en pacientes con AR. Hubo una asociación significativa entre la edad avanzada y el IMC y el riesgo de fracturas en pacientes con AR. Un índice de función muscular (IFM) por encima de la mediana, que indica una función muscular reducida en las extremidades inferiores, se asoció con un mayor riesgo de fractura en el análisis no ajustado. Ninguna de las características de AR estudiadas o el tratamiento al inicio se asociaron con el riesgo de fracturas después del ajuste por edad y sexo. El índice de comorbilidad de Charlson (ICC) modificado no predijo fracturas futuras en los pacientes con AR. Hubo asociaciones significativas entre el aumento de las puntuaciones Z en el cuello femoral y la columna lumbar y un menor riesgo de fracturas en general, así como de fracturas de cadera, vertebrales y pélvicas. Al ajustar los análisis por edad, IMC, PCR e ICC, las asociaciones negativas con la DMO se mantuvieron. En las mujeres, al ajustar por el estado menopáusico, las asociaciones entre los puntajes Z de la DMO y las fracturas se mantuvieron estadísticamente significativas en todos los análisis, excepto en el análisis de los puntajes Z de la columna lumbar en relación con las fracturas en general. Además, el tratamiento con calcio y vitamina D se asoció con un mayor riesgo de fracturas después del ajuste por edad y sexo, mientras que el tratamiento con bifosfonatos se asoció con un mayor riesgo de fracturas solo en los análisis brutos. La asociación observada entre corticoides y fracturas no fue estadísticamente significativa después del ajuste por edad y sexo.

En este estudio, se examinó el riesgo de fractura en pacientes con AR desde el diagnóstico hasta un seguimiento medio de 15 años y se comparó con la población de referencia. Los pacientes con AR tuvieron un riesgo significativamente mayor de fracturas, coincidiendo con hallazgos anteriores. Los resultados sugieren que otros factores más allá de la DMO pueden contribuir a la diferencia en el riesgo de fractura entre los pacientes con AR y los controles.

La predicción de fracturas es compleja y existen muchos factores de riesgo. La inflamación y la actividad física reducida, la disminución de la masa muscular, los niveles bajos de vitamina D, y el tratamiento con glucocorticoides, podrían conducir a una masa ósea reducida y a una calidad ósea deteriorada en la AR. Recientemente se ha recomendado la puntuación ósea trabecular (POT) para mejorar la predicción del riesgo de fractura, que es parcialmente independiente de la DMO. De hecho, algunos estudios sugieren que muchas fracturas vertebrales en la AR afectan a pacientes con DMO normal o subnormal, y la arquitectura ósea deteriorada medida, por ejemplo, por la POT, podría ser una explicación del mayor riesgo de fracturas en pacientes con DMO normal. Los pacientes con AR tienen un alto riesgo de caídas, en parte por la inflamación de las articulaciones, el dolor, el deterioro del equilibrio y la fuerza muscular y esto podría ser otra razón para el mayor riesgo de fractura en los pacientes con AR.

El 36% de las mujeres y el 40% de los hombres con AR tenían osteoporosis en al menos una medición de DXA durante los primeros 10 años de la enfermedad, y el 34% de las mujeres, pero solo el 20% de los hombres habían sido tratados con bifosfonatos.

El contexto de este estudio, que incluyó pacientes con AR que habían sido evaluados repetidamente con DXA y probablemente tratados de acuerdo con los resultados, hace que sea poco probable que los pacientes hayan recibido menos tratamiento para la osteoporosis que los controles, aunque los hombres con AR en esta cohorte parecen haber recibido un tratamiento insuficiente, lo que se ha observado previamente tanto en hombres en general como con AR.

Alrededor del 35% de los pacientes con AR informaron que fumaban; el tabaquismo es un predictor para desarrollar AR, y los fumadores con AR tienen un mayor riesgo de daño articular progresivo. Además, fumar se asocia con osteoporosis y riesgo de fracturas, y podría ser parte de la explicación de un mayor riesgo de fractura en pacientes con AR.

El riesgo de fracturas en el antebrazo distal no aumentó en los pacientes con AR de la misma manera que las fracturas de cadera, vértebras y pelvis. Esto se ha visto en varios estudios, donde se han propuesto explicaciones como que los pacientes con AR protegen sus manos al caer o que los datos de los registros no están completos debido a la menor necesidad de atención hospitalaria de este tipo de fractura.

La edad avanzada y el IMC bajo fueron predictores significativos de fracturas después del ajuste por sexo y edad. Ninguna de las medidas de actividad de la enfermedad, evaluadas al inicio o en función del tiempo, tuvo un efecto significativo en el riesgo de fractura, salvo las mayores puntuaciones en el Cuestionario de Evaluación de la Salud (CES), que se asociaron con un mayor riesgo de fracturas en los análisis dependientes del tiempo después del ajuste por sexo, edad y puntuaciones Z de DMO.

Pocos estudios han evaluado el efecto de los factores relacionados con la enfermedad en la AR temprana en este contexto. Muchos marcadores de gravedad de la enfermedad pueden fluctuar de vez en cuando, especialmente luego del tratamiento, lo que contribuye a las dificultades para evaluarlos como predictores al inicio o en puntos temporales transversales. El uso de corticoides no se asoció significativamente con un mayor riesgo de fracturas luego del ajuste por sexo y edad, lo que podría explicarse por las dosis variables y moderadas entre los puntos de seguimiento.

Las puntuaciones Z de DMO más altas en el cuello femoral y la columna se asociaron significativamente con un menor riesgo de fracturas en total y en la cadera y vértebras/pelvis respectivamente, al inicio y en los análisis dependientes del tiempo. Las asociaciones siguieron siendo significativas después del ajuste por edad, sexo, IMC, PCR, ICC y CES.

La relación entre DMO y fracturas en pacientes con AR se ha descripto en diversos estudios, y estos resultados la confirman en un entorno más amplio. El mayor riesgo de fracturas en pacientes tratados con bifosfonatos y calcio y vitamina D probablemente reflejan confusión por indicación.

La baja fuerza de agarre se ha descripto como un factor de riesgo de fracturas en pacientes con AR y en la población general, pero esto no se confirmó en el presente estudio. Una puntuación alta en la escala de IFM, que indica una peor función de las extremidades inferiores y posiblemente un mayor riesgo de caídas, se asoció con un mayor riesgo de fracturas en los análisis no ajustados. La falta de asociación significativa en los modelos ajustados por edad y sexo debe interpretarse con precaución, ya que solo un subconjunto de pacientes había sido evaluado con IMF y el número de fracturas fue menor.

Aparte del bajo número de pacientes que participaron en las evaluaciones del IFM, este estudio tiene otras limitaciones. Los pacientes de esta cohorte fueron diagnosticados entre 1995 y 2005, antes de que el tratamiento temprano con FAMEb fuera común y, por lo tanto, los resultados de este estudio pueden no aplicarse a los pacientes tratados con FAMEb en la enfermedad temprana.

No hubo suficiente información sobre las características basales de la población control y habría sido útil conocer datos sobre tabaquismo, IMC y medicamentos. Además, el tamaño relativamente pequeño de la cohorte de AR dificultó los análisis de subconjuntos. La falta de información sobre el consumo de alcohol, los antecedentes familiares de fracturas y osteoporosis, el estado de vitamina D y los antecedentes de caídas de los pacientes con AR constituye una limitación, al igual que el método de detección de fracturas a partir de bases de datos de registros, sin verificación con documentación radiográfica.

El diseño longitudinal con seguimiento estructurado a largo plazo y evaluación repetida con AXD es una de las principales fortalezas de este estudio. Además, los pacientes con AR temprana fueron incluidos consecutivamente en la cohorte y tratados de acuerdo con las recomendaciones generales durante todo el período del estudio, lo que los hace representativos de otros pacientes con oportunidades de atención médica similares.

En conclusión, los pacientes con AR incluidos al momento del diagnóstico y seguidos hasta 15 años tuvieron un mayor riesgo de fracturas que los controles, a pesar de que se ha demostrado previamente que las mujeres de esta cohorte tienen una masa ósea comparable a la de los controles sanos.

La predicción y prevención de fracturas es compleja y se necesitan más estudios para decidir qué factores de riesgo de fracturas son detectables ya en una etapa temprana de la AR. Probablemente se necesite una combinación de tratamiento óptimo de la artritis, terapia anti osteoporosis y evaluación del riesgo de caídas seguida de otras medidas preventivas relevantes para prevenir con éxito las fracturas en la AR.

Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol