La diabetes tipo 2 (en adelante, diabetes) es un factor de riesgo bien establecido para el deterioro cognitivo y se ha asociado con aproximadamente el doble del riesgo de demencia. En estudios de resonancia magnética (RM) cerebral, la diabetes se ha relacionado con atrofia cerebral global, mayor carga de enfermedad de vasos pequeños y lesiones microestructurales antes de la aparición de síntomas cognitivos. Si bien la prediabetes se ha relacionado con niveles más modestos de muchas de las anomalías cerebrovasculares y neurodegenerativas asociadas con la diabetes manifiesta en algunos estudios de RM, la asociación de la prediabetes con el deterioro cognitivo y la demencia siguen siendo motivo de controversia.

Recientemente, se han introducido métodos de modelado para estimar la edad cerebral basándose en características de la RM, como pérdida de volumen, adelgazamiento cortical, degradación de la materia blanca, pérdida de girificación y agrandamiento ventricular. La brecha de edad cerebral (BAG, por sus siglas en inglés) refleja la diferencia entre la edad cerebral y la edad cronológica. Tener un cerebro que parezca más viejo para la edad cronológica de una persona, es decir, una BAG alta, puede indicar una desviación del proceso de envejecimiento normal y se ha vinculado con la mortalidad y un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia. La detección temprana del envejecimiento cerebral acelerado podría respaldar la identificación e intervención oportunas para las personas que tienen mayor riesgo de desarrollar demencia.

Cada vez hay más estudios transversales que vinculan la diabetes con una edad cerebral entre 0,85 y 4,6 años mayor que la edad cronológica, pero no hay pruebas longitudinales de la asociación entre la diabetes y los cambios en la edad cerebral, y no se ha explorado la relación entre la prediabetes y la edad cerebral. Dada la heterogeneidad de la población diabética, otra consideración importante es cómo los factores clínicamente relevantes, como el sexo, las comorbilidades y los estilos de vida, pueden influir en la asociación entre la (pre)diabetes y la edad cerebral. Se ha relacionado una variedad de estilos de vida, incluida la actividad física y la evitación del tabaco y el alcohol, con un envejecimiento cerebral más lento, pero se desconoce si un estilo de vida saludable puede contrarrestar la influencia perjudicial de la (pre)diabetes.

Los autores investigaron exhaustivamente la relación entre la hiperglucemia y el envejecimiento cerebral, aprovechando datos detallados de neuroimagen del Biobanco del Reino Unido que abarcan seis modalidades de RM diferentes en >30 000 adultos de mediana edad y mayores. El objetivo fue 1) examinar la relación transversal y longitudinal entre la (pre)diabetes y la BAG; 2) explorar el papel del sexo y los factores de riesgo cardiometabólico en estas asociaciones; y 3) investigar si un estilo de vida saludable (alta actividad física, abstención de fumar y beber en exceso) puede atenuar la influencia de la (pre)diabetes en la BAG.

La diabetes y la prediabetes iniciales se definieron de acuerdo con los criterios de diagnóstico estándar de la Asociación Estadounidense de Diabetes. Los participantes fueron clasificados como diabéticos si presentaban alguno de los siguientes: historial médico de diabetes, uso de medicamentos para reducir la glucosa, antecedentes de diabetes informados por ellos mismos o HbA1c ≥ 6,5%. Entre los participantes sin diabetes, la prediabetes se definió como HbA1c de 5,7% a 6,4%, y la normoglucemia se definió como HbA1c <5,7%. La diabetes se clasificó además según el nivel de control glucémico: <7,0% (bien controlada), 7,0 a <8,0% (moderadamente controlada) u 8,0% (mal controlada).

 - Adquisición de fenotipos derivados de las imágenes (IDPs) cerebrales

Se extrajeron un total de 1079 IDPs en seis modalidades de resonancia magnética.

 - Estimación basada en aprendizaje automático de la edad cerebral y BAG

La BAG, que representa la diferencia entre la edad cerebral de un individuo y su edad cronológica, se calculó como BAG = edad cerebral – edad tiempo de la RM. Los valores positivos para BAG indican un cerebro que es más viejo (es decir, menos saludable) y los valores negativos para BAG indican un cerebro que es más joven (es decir, más saludable) de lo esperado en función de la edad cronológica del individuo.

 > Factores sociodemográficos

La educación (universidad o no) se dicotomizó en función del nivel más alto de educación formal alcanzado. El nivel socioeconómico (NSE) se evaluó utilizando el Índice de privación de Townsend, una medida de privación socioeconómica a nivel de barrio basada en la prevalencia de desempleo, hacinamiento en el hogar, falta de propiedad de un automóvil y falta propiedad de vivienda en un código postal de residencia determinado.

 > Factores de riesgo cardiometabólico

La carga de factores de riesgo cardiometabólico se operacionalizó en términos de los componentes del síndrome metabólico (MetS por su sigla en inglés). El IMC se calculó utilizando las mediciones de altura y peso del examen inicial y se clasificó como bajo peso (<20 kg/m2), peso normal (≥20 a <25 kg/m2), sobrepeso (≥25 a <30 kg/m2) u obesidad (≥30 kg/m2). La hipertensión se definió en base a la autodeclaración, la medición de la presión arterial (sistólica 140 mmHg, diastólica ≥90 mmHg) o el uso de medicación antihipertensiva. El colesterol HDL y los triglicéridos se midieron a partir de muestras de sangre recolectadas al inicio. Se generó una puntuación que refleja la carga de factores de riesgo cardiometabólicos (que va de 0 a 4) de acuerdo con el número total de componentes del síndrome metabólico presentes, incluidos la obesidad, la hipertensión, el HDL bajo (<40 mg/dl para los hombres y <50 mg/dl para las mujeres) y los triglicéridos altos (≥150 mg/dl). (Cabe destacar que el quinto componente del síndrome metabólico, la hiperglucemia, no se incluyó porque ya se consideraba como la exposición en todos los análisis).

 > Conductas de estilo de vida

Se recopiló información sobre tres conductas de estilo de vida fácilmente modificables: fumar, beber alcohol y actividad física. El estado de tabaquismo se clasificó como no fumador, exfumador o fumador actual según el autoinforme. El consumo de varias bebidas alcohólicas se autoinformó (1 unidad = 8g de etanol). El consumo de alcohol se clasificó como no bebedor, bebedor leve/moderado (≤14 unidades/semana) o bebedor excesivo (>14 unidades/semana) de acuerdo con las guías actuales del Reino Unido sobre el consumo de alcohol tanto para hombres como para mujeres. La ​​actividad física se midió utilizando el Cuestionario Internacional de Actividad Física. Los participantes se clasificaron como inactivos (<600 MET-min/semana), moderados (600 a <3000 MET-min/semana) o activos (≥3000 MET-min/semana); 600 METmin/semana es equivalente a la recomendación de la Organización Mundial de la Salud de 150 min de actividad física de intensidad moderada o 75 min de actividad física vigorosa por semana. Un estilo de vida óptimo se definió como nunca fumar, consumo nulo o moderado de alcohol y actividad física alta.

 > Puntuación de riesgo poligénico relacionado con la enfermedad de Alzheimer

La puntuación de riesgo poligénico relacionado con la enfermedad de Alzheimer (EA) (PRSEA) se obtuvo del conjunto PRS estándar del Biobanco del Reino Unido. Brevemente, PRSEA representa la suma estandarizada Z del número de alelos relacionados con la EA de cada participante ponderado por la fuerza de la asociación de cada alelo con la EA. 

 > Características iniciales

Hubo 31.229 participantes en el estudio (edad media 54,8 ± 7,5; 53% mujeres). Al inicio, 13.518 participantes (43,3%) tenían prediabetes y 1.149 (3,7%) tenían diabetes. En comparación con los participantes con normoglucemia, aquellos con (pre)diabetes eran más propensos a ser mayores, varones, tener un nivel educativo y un NSE más bajos, ser físicamente inactivos y tener factores de riesgo cardiometabólico. La muestra del estudio era comparativamente más joven y tenía un mayor nivel educativo, un NSE más alto y un perfil de riesgo cardiometabólico más favorable en comparación con la población del Biobanco del Reino Unido en su conjunto.

  > Prediabetes, diabetes y BAG

En comparación con la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes estuvieron asociadas con una BAG significativamente más alta. Específicamente, la edad cerebral fue en promedio 0,50 años mayor que la edad cronológica entre las personas con prediabetes y 2,29 años mayor que la edad cronológica entre las personas con diabetes. La BAG aumentó hasta 4,18 años entre las personas con diabetes mal controlada. En consonancia con esto, la HbA1c como variable continua se asoció con una BAG significativamente más alta, y se mostró un fuerte aumento en la BAG con niveles más altos de HbA1c.

En un análisis longitudinal exploratorio entre los 2.414 participantes (7,7%) que se sometieron a dos RMs cerebrales, la diabetes se asoció con un aumento anual de 0,27 años en la BAG. No se detectó ninguna relación significativa entre la prediabetes y los cambios en la BAG, aunque la HbA1c como variable continua se asoció con un aumento significativo en la BAG.

  > Análisis estratificados por sexo y carga cardiometabólica 

En los análisis estratificados, la asociación entre diabetes y una mayor BAG fue más pronunciada en hombres en comparación con mujeres y personas con una mayor carga de factores de riesgo cardiometabólicos. Lo mismo sucedió con la prediabetes. En concreto, la edad cerebral fue en promedio 0,75 años mayor que la edad cronológica entre los hombres con prediabetes, en comparación con solo 0,27 años mayor en las mujeres. Además, la BAG aumentó a 2,63 años en los hombres con diabetes en comparación con 1,76 años en las mujeres. De manera similar, entre los individuos con dos o más factores de riesgo cardiometabólico, la prediabetes y la diabetes se asociaron con una BAG promedio de 1,32 y 3,08 años en comparación con 0,24 y 1,96 años, respectivamente, entre sus contrapartes con menos factores de riesgo cardiometabólicos. Se detectaron interacciones significativas entre el estado glucémico y el sexo y la carga cardiometabólica con respecto a la BAG.

 >  Papel de un estilo de vida saludable

En el análisis de exposición conjunta, un estilo de vida saludable óptimo atenuó significativamente la asociación entre diabetes y BAG. La ​​edad cerebral fue, en promedio, solo 0,78 años mayor que la edad cronológica entre las personas con diabetes y un estilo de vida óptimo, en comparación con 2,46 años mayor con un estilo de vida no óptimo. Por lo tanto, el estilo de vida saludable se relacionó con una reducción de 1,68 años en la BAG. Se observaron reducciones más modestas en la BAG entre individuos con normoglucemia y prediabetes y un estilo de vida óptimo frente a no óptimo, respectivamente, aunque la diferencia para individuos con prediabetes no fue estadísticamente significativa. Se detectó una interacción significativa entre el estado glucémico y el estilo de vida.

En este estudio de neuroimagen a gran escala, la diabetes e incluso la prediabetes se relacionaron con una edad cerebral significativamente mayor en relación con la edad cronológica, y la diabetes se asoció además con una ampliación significativa de la brecha entre la edad cerebral y la cronológica a lo largo del tiempo. Estas asociaciones fueron más pronunciadas en hombres y personas con peor salud cardiometabólica, pero pueden contrarrestarse con un estilo de vida saludable caracterizado por la actividad física y la abstención de fumar y beber en exceso.

La diabetes se asoció con una BAG de 2,29 años en el estudio actual. La diabetes se asoció con un aumento anual de 0,27 años en la BAG a lo largo del tiempo, una señal convincente de que la diabetes está relacionada no solo con una mayor edad cerebral sino también con un ritmo acelerado de envejecimiento cerebral.

Cabe destacar que, mientras que la mayoría de los estudios anteriores estimaron la edad cerebral utilizando solo imágenes ponderadas en T1, este estudio aprovechó la información de seis modalidades de RM cerebral.

Debido al uso de datos de RM cerebral multimodal para estimar la edad cerebral, combinados con el gran tamaño de la muestra, pudieron detectar una asociación modesta pero estadísticamente altamente significativa entre la prediabetes y una BAG más alta. A la luz de hallazgos contradictorios sobre la relación entre la prediabetes y el deterioro cognitivo y la demencia, los resultados de los autores proporcionan evidencia convincente de que la prediabetes puede acelerar el envejecimiento cerebral durante las primeras etapas del desarrollo de la demencia.

Dada la prevalencia sustancial y creciente de la prediabetes, estimada en un 9% de la población mundial, incluso un efecto modesto de la prediabetes en la salud cerebral podría hacer una diferencia sustancial a nivel de la población. Es alentador que la prediabetes sea un estado reversible, y estudios basados ​​en la población han demostrado que es más común que las personas con prediabetes regresen a la normoglucemia que progresen a la diabetes manifiesta. Los posibles beneficios para la salud cerebral podrían ser otra motivación para ajustar el control glucémico durante esta ventana crítica.

La asociación entre la diabetes y una mayor BAG fue más pronunciada en los hombres en comparación con las mujeres (2,63 frente a 1,76 años) y las personas con dos o más factores de riesgo cardiometabólico en comparación con cero o uno (3,08 frente a 1,96 años).

La asociación prediabetes-BAG también fue más fuerte en hombres (0,75 frente a 0,27 años) y en personas con una carga de factores de riesgo cardiometabólicos más alta (1,32 frente a 0,24 años). Dos estudios anteriores también informaron una relación más fuerte entre la edad cerebral y la diabetes entre los hombres, y la asociación más fuerte diabetes-BAG en el contexto de una peor salud cardiometabólica es generalmente consistente con lo que se ha observado para la asociación diabetes-demencia. Estos resultados resaltan la compleja interacción entre la hiperglucemia, el sexo, y factores cardiometabólicos en la salud cerebral y subrayan la importancia de identificar poblaciones que pueden beneficiarse más de intervenciones preventivas.

Aunque los hábitos de vida como una dieta saludable, evitar fumar/alcohol, la actividad física y el compromiso social se han asociado con una edad cerebral más joven, una pregunta relevante y hasta ahora inexplorada es si un estilo de vida saludable puede contrarrestar la influencia dañina de los factores de riesgo existentes, como la diabetes, en el envejecimiento cerebral. En este estudio, un estilo de vida caracterizado por una alta actividad física y evitar fumar y beber en exceso atenuó significativamente la asociación entre diabetes y una BAG más alta. Estos resultados brindan la sugerencia alentadora de que la adopción de estos hábitos de vida saludables podría mejorar la salud cerebral entre las personas con diabetes, aunque se justifican estudios de intervención para verificar esta hipótesis.

Hay varias vías biológicas potenciales a través de las cuales la (pre)diabetes puede afectar la salud cerebral. La hiperglucemia, la característica fisiopatológica definitoria de la diabetes, puede promover la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación sistémica y la acumulación de productos finales de glicación avanzada.

En conjunto, estos contribuyen a la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (exponiendo el cerebro a sustancias potencialmente tóxicas, lo que conduce a una actividad neuronal anormal), la desmielinización y la pérdida de axones (que conduce a la atrofia cerebral y a alteraciones en la señalización de neurotransmisores) y alteraciones en la señalización de Ca2+ (que conducen a la excitotoxicidad y a alteraciones en la expresión genética). Además, las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes pueden contribuir a la aterosclerosis cerebral y a las patologías cerebrovasculares que pueden reducir el umbral de neurodegeneración. Por último, la resistencia a la insulina que caracteriza a la diabetes se ha relacionado con procesos relacionados con la enfermedad de Alzheimer.