La hepatitis D es causada por el virus de la hepatitis D (VHD), un pequeño virus ARN que depende del virus de la hepatitis B (VHB) para entrar en los hepatocitos y ensamblar y secretar los viriones recién formados. La infección por VHD puede ocurrir como una coinfección aguda con el VHB cuando ambos virus se adquieren juntos o como una superinfección cuando el VHD infecta a una persona que tiene una infección crónica por el VHB. La coinfección aguda por el VHD y el VHB va seguida de la eliminación de ambos virus en aproximadamente el 95% de los pacientes, mientras que más del 90% de la superinfección por el VHD da como resultado una infección crónica por VHD y VHB. En comparación con la hepatitis B crónica sola, la hepatitis D crónica se asocia con una progresión más rápida a cirrosis y una mayor incidencia de mortalidad relacionada una vez que se ha establecido la cirrosis.

La infección por VHD se transmite a través de la exposición parenteral, percutánea, o sexual. La vacuna contra el VHB previene tanto la infección por VHB como por VHD, pero no existe una para prevenir la infección por VHD en personas ya infectadas con el VHB. Actualmente, no hay terapias aprobadas para la hepatitis D. El interferón alfa y su formulación de acción prolongada, el interferón alfa pegilado, inhiben la replicación del VHD, disminuyen la inflamación y la fibrosis hepáticas y mejoran la sobrevida; sin embargo, estos efectos son duraderos solo en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados.

Esta revisión resume la evidencia actual sobre el diagnóstico y el tratamiento del VHD.

El VHD pertenece al género Deltavirus de la familia Kolmioviridae, y se han identificado 8 genotipos. Su genoma es un ARN monocatenario circular de aproximadamente 1700 nucleótidos. Los viriones circulantes contienen una sola molécula del genoma, complejada con la única proteína codificada por el VHD (antígeno de la hepatitis D [HDAg]) y envuelta por antígenos de superficie del VHB (HBsAg). El VHD requiere coinfección con el VHB para su ensamblaje y secreción, y la entrada en los hepatocitos ocurre a través de la interacción de la proteína de superficie del VHB con el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio, un receptor en la membrana del hepatocito.

La replicación del ARN del VHD utiliza las ARN polimerasas del huésped. El HDAg (traducido del ARN del VHD) existe en 2 isoformas: el HDAg pequeño, que activa la replicación, y el HDAg grande, que inhibe la replicación y promueve el empaquetamiento del virión.  El VHD no es directamente citopático; la muerte de los hepatocitos infectados por parte de las células T puede ser el principal impulsor del daño hepático inducido por el VHD. 

Las vías de infección más comunes en los países de ingresos bajos o medianos bajos son la exposición a agujas contaminadas, equipo no esterilizado en procedimientos médicos y uso compartido de artículos domésticos contaminados, como cepillos de dientes. Cerca del 70% de las nuevas transmisiones de VHD en los países desarrollados se asocia con el uso de drogas inyectables y prácticas sexuales de alto riesgo.

La prevalencia real de la infección por VHD en la mayoría de los países es desconocida porque se han realizado pocos estudios basados ​​en evidencia, y varía desde menos del 2% en algunos países occidentales hasta aproximadamente el 40% en otros como Mongolia.

La prevalencia de la infección por VHD es mayor entre pacientes con enfermedad hepática avanzada y entre aquellos con alto riesgo de infección (consumo de drogas, trabajadores sexuales, pacientes sometidos a hemodiálisis y coinfectados con VIH, entre otros). En algunos países como Italia, la prevalencia de la infección por VHD disminuyó en más del 50% entre 1987 y 2019 por la vacunación neonatal universal contra el VHB, pero esta disminución se vio compensada por la inmigración desde países donde la infección por VHD es prevalente.  

La vacuna contra el VHB previene la infección por VHD al prevenir la infección por VHB. La combinación de la vacuna contra el VHB y la inmunoglobulina contra la hepatitis B al nacer previene la transmisión del VHB y el VHD de madres con infección por VHD-VHB a sus hijos. La vacuna contra el VHB también se recomienda para contactos sexuales y domésticos de personas con infección por VHD que sean susceptibles al VHB. Sin embargo, ninguna vacuna protege a las personas infectadas por el VHB de la sobreinfección por el VHD. Por lo tanto, la única medida preventiva para los pacientes con infección crónica por el VHB es evitar la exposición parenteral o sexual a personas infectadas por el VHD.

La coinfección aguda por VHD-VHB puede manifestarse como hepatitis aguda, seguida de eliminación de ambos virus, aunque el riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en pacientes con coinfección aguda por VHD-VHB que en pacientes con monoinfección por VHB.

La superinfección por VHD puede manifestarse como hepatitis aguda en una persona con infección crónica por VHB no diagnosticada antes o como una exacerbación de la enfermedad hepática crónica en una persona con hepatitis B conocida. La superinfección por VHD generalmente resulta en infección crónica por VHD-VHB, definida por viremia por VHD que dura más de 6 meses; sin embargo, se informó la resolución espontánea de la infección crónica por VHD con ARN intermitente o indetectable en ~20% a 30% de los pacientes, generalmente luego de muchos años de infección. La pérdida de HBsAg se ha informado raramente.

El VHD interfiere con la replicación del VHB. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con hepatitis D crónica tienen niveles bajos de ADN-VHB en suero. La hepatitis D crónica tiene un curso acelerado con una progresión más rápida a cirrosis y una mayor incidencia de mortalidad relacionada con el hígado y carcinoma hepatocelular que la infección crónica por hepatitis B sola. Las personas con hepatitis D crónica tienen tasas variables de progresión de la enfermedad. Se ha demostrado que el ARN del VHD persistente es el factor más importante asociado con progresión a cirrosis y mortalidad. Otros factores asociados con mayor riesgo de progresión incluyen el genotipo del VHD (el tipo 1 se asocia con peores resultados), niveles altos de ADN del VHB en suero, consumo de alcohol, obesidad y diabetes. Un estudio retrospectivo mostró que el riesgo ajustado a 5 años de carcinoma hepatocelular fue del 13% en pacientes con cirrosis por infección VHD-VHB vs. 2% al 4% en aquellos con infección solo por VHB. Tres revisiones sistemáticas y meta-análisis mostraron que la hepatitis D crónica se asoció con un riesgo de carcinoma hepatocelular 1,3 a 2,8 veces mayor en comparación con la monoinfección por VHB.

La coinfección aguda VHD-VHB se diagnostica por la presencia simultánea de HBsAg y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B de tipo IgM (IgM anti-HBc) y ARN de VHD. El HDAg sérico puede estar presente solo por pocos días. Por lo tanto, si no se dispone de ensayos de ARN del VHD, el anti-VHD (total, IgG e IgM) puede ser el único marcador de coinfección aguda, aunque su aparición puede demorarse varios meses. El diagnóstico de infección por VHD se confirma mediante detección del ARN del VHD en suero. El estudio diagnóstico debe incluir la evaluación de otras causas de hepatitis aguda, como hepatitis A y C, y lesión hepática inducida por fármacos. La resolución de la infección por VHB se indica por la desaparición del HBsAg y la aparición del anticuerpo de superficie de la hepatitis B, y la resolución de la infección por VHD por la desaparición del ARN del VHD. La prueba del VHD se debe realizar en pacientes con hepatitis B aguda, en particular aquellos con insuficiencia hepática aguda o factores de riesgo para infección por VHD.

La superinfección por VHD se caracteriza por la presencia de HBsAg pero no de IgM anti-HBc, y la detección de anti-VHD y ARN del VHD. La detección de HBsAg en un paciente con infección crónica por VHB no diagnosticada que se presenta con hepatitis aguda puede llevar a un diagnóstico erróneo de hepatitis B aguda si no se realiza la prueba de VHD. Los pacientes con infección crónica por VHB pueden experimentar brotes de hepatitis debido a cambios en el equilibrio entre la replicación del VHB y el control inmune del huésped, aumento del consumo de alcohol, hepatitis A y C o lesión hepática por fármacos. Aquellos con un brote de hepatitis inexplicable o una progresión rápida a cirrosis deben ser analizados para detectar una superinfección por VHD. Los pacientes con infección crónica por VHD deben ser analizados para detectar hepatitis C y VIH, inmunidad contra hepatitis A y replicación del VHB (antígeno e de la hepatitis B y ADN del VHB) y evaluados para determinar la actividad de la enfermedad hepática y el estadio de fibrosis. Se utilizan paneles de marcadores séricos y elastografía para evaluar la fibrosis en enfermedades hepáticas, aunque la biopsia hepática sigue siendo el método más confiable para la estadificación en la hepatitis D. Todos los pacientes con hepatitis D crónica deben ser monitoreados cada 6 a 12 meses con hemograma, panel hepático, ARN del VHD y ADN del VHB, y evaluación del estadio de fibrosis con pruebas no invasivas cada 2 a 3 años. Identificar a los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis es importante para controlar y detectar carcinoma hepatocelular y várices esofágicas. 

Las guías para la detección del VHD varían desde la realización de pruebas a todas las personas positivas para HBsAg hasta a aquellas con alto riesgo de infección por VHD o con enfermedad hepática activa a pesar de niveles bajos o indetectables de ADN-VHB. Las guías de VHB de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas recomiendan realizar pruebas a las personas positivas para HBsAg con alto riesgo de contraer VHD (VIH, consumo de drogas, homosexuales e inmigrantes de áreas con alta endemicidad de VHD).

Las bajas tasas de detección de VHD pueden deberse a un bajo conocimiento de la hepatitis D, la percepción de que la infección por VHD es rara, la creencia de que el paciente tiene riesgo bajo de infección por VHD, la falta de terapias aprobadas y al acceso limitado a pruebas de detección confiables y/o asequibles. Con un mayor reconocimiento de que la infección por VHD está infradiagnosticada, muchos expertos han recomendado la detección universal de las personas positivas para HBsAg con pruebas reflejas anti-VHD, que, si son positivas, se siguen con pruebas de ARN del VHD. Si se adopta la prueba universal, se recomienda su repetición anual para las personas con HBsAg con mayor riesgo de infección por VHD. Un enfoque alternativo es la detección dirigida, como lo recomienda la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas.  

El objetivo principal del tratamiento del VHD es mejorar los resultados clínicos previniendo la cirrosis, la descompensación hepática, el carcinoma hepatocelular y la mortalidad relacionada con el hígado mediante la inhibición de la replicación del VHD y la disminución de la inflamación y la fibrosis. Idealmente, el punto final del tratamiento del VHD es la serodepuración del HBsAg porque se ha asociado con mejores resultados clínicos y es necesario para completar el ciclo de vida del VHD.

Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. no ha aprobado ningún tratamiento para la hepatitis D. El interferón alfa y el interferón alfa pegilado han demostrado cierta eficacia en ensayos clínicos. Los análogos de nucleós(t)idos del VHB inhiben la replicación del VHB al inhibir la polimerasa del VHB, pero no inhiben la replicación del ARN del VHD, que utiliza enzimas del huésped. Sin embargo, se utilizan en pacientes con hepatitis D crónica que tienen indicaciones para el tratamiento del VHB, es decir, aquellos con cirrosis, con altos niveles de ADN del VHB (>2000 UI/ml) y niveles elevados de alanina aminotransferasa o fibrosis hepática, a menos que el paciente esté recibiendo interferón alfa pegilado, que puede inhibir tanto la replicación del VHB como del VHD. Por lo tanto, las terapias para la hepatitis D están dirigidas a privar al virus de las funciones necesarias para completar su ciclo de vida que son proporcionadas por el VHB o por el huésped.

> Indicaciones para el tratamiento del VHD

Todos los pacientes con hepatitis D crónica (ARN-VHD positivo con niveles elevados de alanina aminotransferasa o evidencia de fibrosis hepática) deben ser considerados para terapia antiviral cuando haya tratamientos seguros y eficaces disponibles. Actualmente, el interferón alfa pegilado es el único tratamiento contra el VHD que se puede utilizar fuera de etiqueta en la mayoría de los países. Los pacientes con viremia por VHD y evidencia de fibrosis hepática sin descompensación y sin contraindicaciones deben ser tratados con interferón alfa-2a pegilado. En algunos países europeos, está disponible la bulevirtida, pero el acceso y la cobertura del seguro varían, y la dosis óptima y la duración siguen sin estar claras. No se recomienda el interferón alfa pegilado ni la bulevirtida para pacientes con cirrosis descompensada, y estos pacientes deben ser derivados para evaluación de trasplante de hígado.

Interferón alfa. El interferón inhibe la replicación del virus de la hepatitis D y activa las respuestas inmunes al mismo. La eficacia del interferón alfa así como del interferón alfa pegilado se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados.

El interferón alfa-2a pegilado se administra como dosis semanal de 180 μg en inyecciones subcutáneas durante 48 semanas. Sus efectos adversos incluyen fatiga, síntomas simil gripe, depresión, neutropenia y trombocitopenia y riesgo de inducir brotes graves de hepatitis y exacerbación de enfermedades autoinmunes subyacentes; está contraindicado en la enfermedad hepática descompensada debido al riesgo de empeoramiento de la insuficiencia hepática debido a brotes de hepatitis e infecciones graves.

Interferón Lambda Pegilado. El interferón lambda puede inducir una actividad antiviral similar al interferón alfa, pero a diferencia de los receptores de interferón alfa, que se expresan en la mayoría de los tipos de células, los receptores de interferón lambda están en gran medida restringidos a las células de origen epitelial. Es mejor tolerado que el interferón alfa pegilado en pacientes con hepatitis B y hepatitis C, aunque no ha sido aprobado para ninguna de las dos.

Bulevirtida.  La bulevirtida es un lipopéptido que corresponde a 47 aminoácidos del dominio pre-S1 del HBsAg. Bloquea la interacción entre los viriones de VHD (y VHB) y su polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio del receptor de hepatocitos. Se administra en inyecciones subcutáneas diarias y es bien tolerada, aunque se asocia a pequeños aumentos en los niveles de ácidos biliares. En 2020, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó la aprobación de 2 mg/día de bulevirtida para la terapia de mantenimiento de pacientes con hepatitis crónica y enfermedad hepática compensada, solo o en combinación con un análogo de nucleós(t)ido del VHB. El efecto antiviral de bulevirtida en monoterapia se ha confirmado en varios estudios observacionales, y parece seguro en pacientes con cirrosis compensada e hipertensión portal clínicamente significativa. Sin embargo, quedan muchas preguntas sin respuesta sobre su modo de acción exacto, la dosis óptima, la seguridad a largo plazo, y el rol de la terapia con análogos de nucleós(t)idos del VHB. La adición de interferón alfa pegilado aumenta de manera consistente las tasas de respuesta virológica del VHD; estos posibles beneficios deben sopesarse frente a los efectos adversos del interferón alfa pegilado.

Lonafarnib. Es un fármaco oral que inhibe la farnesiltransferasa del huésped, que participa en la prenilación del HDAg grande, un paso esencial del ensamblaje de partículas de VHD. La monoterapia tiene un efecto antiviral dependiente de la dosis, pero las dosis altas se asocian con efectos adversos gastrointestinales graves. Esto llevó a la combinación de una dosis más baja de lonafarnib con ritonavir, un inhibidor del citocromo P450-3A4, para reducir los efectos adversos asociados con lonafarnib mientras se logran niveles post absorción de lonafarnib suficientemente altos contra VHD.

Polímero de ácido nucleico. REP-2139, polímero de ácido nucleico, es un derivado metilado de un oligodesoxirribonucleótido fosforotioato que bloquea la liberación de partículas de HBsAg del hígado al torrente sanguíneo. Podría usarse como monoterapia o en combinación con interferón pergilado.

Otros fármacos en desarrollo. Dado que el VHD depende del VHB, específicamente de las proteínas de superficie, y que tanto bulevirtida como lonafarnib tienen efectos mínimos en los niveles de HBsAg, se están evaluando fármacos como el ARN de interferencia corta para bloquear la producción de HBsAg o anticuerpos y otras moléculas para bloquear la unión de HBsAg al polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio como terapia individual y como parte de terapias combinadas para aumentar las tasas de respuestas sostenidas.

Es posible que se hayan omitido artículos relevantes; no se realizó una revisión sistemática para evaluar formalmente la calidad de la literatura; muchos estudios incluyeron un pequeño número de pacientes y una duración de seguimiento variable: los resultados pueden no ser ampliamente generalizables; y la sensibilidad y la especificidad de los ensayos de ARN del VHD han mejorado con el tiempo, lo que afecta la interpretación de los datos sobre la prevalencia de la infección por VHD y el papel de la viremia por VHD en los resultados clínicos.  

La infección por VHD afecta aproximadamente entre 12 y 72 millones de personas en todo el mundo y se asocia con una progresión más rápida a cirrosis e insuficiencia hepática y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular que la infección con VHB sola. La bulevirtida se aprobó recientemente en Europa, mientras que el interferón alfa pegilado es el único tratamiento disponible en la mayoría de los países.