Introducción

El brote de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), que se informó por primera vez en Wuhan, China, en diciembre de 2019, ha tenido un enorme impacto en China y el mundo entero. La enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se denomina enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Para el 19 de marzo de 2020, el número de casos confirmados había aumentado a más de 200 000. Aunque la mayoría de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 tenían una enfermedad leve, aproximadamente el 5% de los pacientes tenían una lesión pulmonar grave o incluso disfunción multiorgánica, lo que resulta en una 1 · 4% de letalidad1.

En la práctica, notamos que muchos pacientes con COVID-19 graves o críticamente enfermos desarrollaron manifestaciones clínicas típicas de shock, incluyendo extremidades frías y pulsos periféricos débiles, incluso en ausencia de hipotensión manifiesta. Muchos de estos pacientes mostraron acidosis metabólica severa, lo que indica una posible disfunción de la microcirculación. Además, algunos pacientes tenían insuficiencia hepática2 y renal además de lesión pulmonar severa.

Estos pacientes cumplieron los criterios de diagnóstico para sepsis y shock séptico de acuerdo con el Sepsis-3 International Consensus 3 pero la infección por SARS-CoV-2 parecía ser la única causa en la mayoría de ellos.1 Los cultivos de muestras de sangre y del tracto respiratorio inferior resultaron ser negativos para bacterias y hongos en 76% de pacientes con sepsis en una cohorte COVID-19.

Por lo tanto, la sepsis viral sería más precisa para describir las manifestaciones clínicas de pacientes con COVID-19 graves o críticos.5 Comprender el mecanismo de la sepsis viral en COVID-19 es la garantía para explorar una mejor atención clínica para estos pacientes.

Infección por virus y patogenia de COVID-19 en órganos 

En estudios de biopsia o autopsia, patología pulmonar para ambos principios6 y fase tardía7 los pacientes con COVID-19 mostraron daño alveolar difuso con la formación de membranas hialinas, células mononucleares y macrófagos infiltrando espacios aéreos, y un engrosamiento difuso de la pared alveolar. Se observaron partículas virales en las células epiteliales alveolares bronquiales tipo 2 mediante microscopía electrónica8, 9.

Además, la atrofia del bazo, necrosis de los ganglios linfáticos hiliares, hemorragia focal en el riñón, hígado agrandado con infiltración de células inflamatorias, edema y degeneración dispersa de las neuronas en el cerebro estaban presentes en algunos pacientes 8, 9.

Se han aislado partículas de virus infecciosos del SARS-CoV-2 de muestras respiratorias,10 así como de muestras fecales11 y de orina (Zhao J, Guangzhou Medical University, comunicación personal) de pacientes con COVID-19, lo que sugiere que la disfunción de múltiples órganos en COVID19 grave es causada al menos parcialmente por un ataque directo del virus. Sin embargo, no hay informes sobre las observaciones post mortem de la amplia difusión de las partículas virales por autopsia en este momento.

Si el SARS-CoV-2 puede dirigirse directamente a otros órganos además del pulmón, especialmente aquellos órganos con alta expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) 12,13 y órganos con L-SIGN(14) como posibles receptores celulares alternativos para el SARS-CoV-2, tiene que ser investigado más a fondo. Además, la cuestión de cómo se propaga el SARS-CoV-2 a los órganos extra-pulmonares sigue siendo un enigma. Se ha observado una variación genómica del SARS-CoV-2 circulante, y la diferencia en la virulencia necesita más investigación15.

Respuesta inmune al SARS-CoV-2 y sepsis viral

Se ha demostrado que las citocinas y las quimiocinas proinflamatorias incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) α, interleucina 1β (IL-1β), IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducida por interferón gamma, proteína quimioatrayente de monocitos y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1-α se elevaron significativamente en pacientes con COVID-19, 16, 17. Al igual que en una infección grave de influenza, la tormenta de citoquinas podría desempeñar un papel importante en la inmunopatología de COVID-19.

Estudios previos revelaron que las células epiteliales pulmonares, los macrófagos y las células dendríticas expresan todas las citocinas en cierta medida durante la infección por influenza a través de la activación de receptores de reconocimiento de patrones (incluidos los receptores Toll-like TLR3, TLR7 y TLR8), el gen I inducible por ácido retinoico y los miembros de la familia de receptores similares a NOD18.

Sin embargo, poco se sabe sobre la situación en COVID-19 en este momento. Es crucial identificar la fuente primaria de la tormenta de citoquinas en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 y los mecanismos virológicos detrás de la tormenta de citoquinas. También sería relevante dilucidar la cinética de la activación de las citocinas durante la infección por SARS-CoV-2: ¿Cuándo se liberaron las primeras citocinas y cuáles fueron?

Además, si el daño directo a los tejidos inducido por el virus, la tormenta sistémica de citoquinas o los efectos sinérgicos de ambos, contribuyen a la disfunción de múltiples órganos de los pacientes con COVID-19 grave, queda por abordar.

Además, vale la pena hacer un seguimiento acerca de si bloquear uno de estos mediadores proinflamatorios afectaría el resultado clínico. El anticuerpo monoclonal anti-IL-6R o los corticosteroides se han propuesto para aliviar la respuesta inflamatoria.

Sin embargo, IL-6 podría desempeñar un papel importante en el inicio de una respuesta preliminar contra la infección por virus al promover la eliminación viral mediada por neutrófilos, ya que un estudio reveló que la deficiencia de IL-6 o IL-6R condujo a la persistencia de la infección por influenza y finalmente a la muerte en ratones.19 Y el uso de corticosteroides sigue siendo controvertido20, 21.

Sin embargo, la respuesta inmune desregulada también tiene una etapa de supresión inmune después de la fase proinflamatoria. Se caracteriza por una reducción sostenida y sustancial de los recuentos de linfocitos periféricos, principalmente células T CD4 y CD8 en pacientes con COVID-19, y se asocia con un alto riesgo de desarrollar una infección bacteriana secundaria. Esta condición, conocida como linfopenia, también se encontró en la influenza severa y otras infecciones virales respiratorias.

Se ha demostrado que el grado de linfopenia se correlaciona con la gravedad de COVID-19.17

El mecanismo subyacente a la linfopenia sigue siendo desconocido. Estudios anteriores han demostrado que se detectaron partículas virales similares al SARS y el ARN del SARS-CoV en linfocitos T aislados de muestras de sangre periférica, bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide de varios órganos 22.23 lo que sugiere que el SARS-CoV podría infectar a las células T directamente. Los dominios de unión al receptor de las proteínas de pico entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV muestran un alto grado de consistencia 24. 25 y también se detectó ARN del SARS-CoV-2 en muestras de sangre16.

Por lo tanto, es razonable suponer que, además de la muerte celular inducida por la activación inducida por la interacción del ligando Fas y Fas, así como el eje del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF, 26
El SARS-CoV-2 podría infectar directamente a los linfocitos, particularmente las células T, e iniciar o promover la muerte celular de los linfocitos, lo que eventualmente conduce a linfopenia y respuestas antivirales dañadas.  Sin embargo, tal hipótesis debe investigarse más a fondo.

También debe identificarse qué tipos de muerte celular están ocurriendo en los linfocitos después de la infección por SARS-CoV-2. Además, es intrigante que los linfocitos carezcan de expresión de ACE2, lo que sugiere un mecanismo alternativo por el cual el SARS-CoV-2 compromete a los linfocitos T.13 Si los macrófagos alveolares pueden o no fagocitar las partículas virales y luego transferirlas a los linfocitos es una pregunta abierta en el campo.

COVID-19 y coagulación anormal

Los estudios han revelado que el 71.4% de los no sobrevivientes de COVID-19 alcanzaron el grado de coagulación intravascular diseminada abierta (≥5 puntos según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) 27 y mostró resultados de coagulación anormales durante las etapas posteriores de la enfermedad; concentraciones particularmente aumentadas de dímero D y otros productos de degradación de fibrina se asociaron significativamente con un mal pronóstico4.

Sin embargo, los mecanismos concretos para la coagulopatía aún no están identificados. Si el SARS-CoV-2 es capaz de atacar directamente las células endoteliales vasculares que expresan altos niveles de ACE2,13
y luego conducen a una coagulación y sepsis anormales, aún debe explorarse.

Mientras tanto, ACE2 también es un importante regulador de la presión arterial. La alta expresión de ACE2 en el sistema circulatorio después de la infección por SARS-CoV-2 podría contribuir parcialmente a la hipotensión séptica.

Se han planteado preguntas sobre el uso de la terapia con inhibidores de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) e inhibidores de la ECA para pacientes con hipertensión arterial COVID-19.

Algunos investigadores sugirieron que los inhibidores de la ECA podrían beneficiar a estos pacientes al reducir la inflamación pulmonar 29 aunque otros argumentaron que los inhibidores de la ECA podrían mejorar la entrada viral al regular los niveles de la ECA230. Sin embargo, ha habido poca evidencia clínica sobre el riesgo de tratar a los pacientes con COVID-19 con inhibidores de ARB o ACE. Se necesita más investigación para explorar si estos medicamentos inhiben o ayudan a la entrada viral.

Figura Ocurrencia y evolución del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 sepsis viral

Conclusiones

Sobre la base de las observaciones de pacientes con COVID-19, planteamos la hipótesis de que, en casos leves, los macrófagos residentes que inician respuestas inflamatorias pulmonares pudieron contener el virus después de la infección por SARS-CoV-2; ambas respuestas inmunes innatas y adaptativas se establecieron de manera eficiente para frenar la replicación viral para que el paciente se recupere rápidamente.

Sin embargo, en casos graves o críticos de COVID-19, la integridad de la barrera epitelial-endotelial (aire-sangre) se vio gravemente interrumpida. Además de las células epiteliales, el SARS-CoV-2 también puede atacar las células endoteliales capilares pulmonares, lo que conduce a una gran cantidad de exudado de componentes plasmáticos en la cavidad alveolar.

En respuesta a la infección de SARS-CoV-2, los macrófagos alveolares o las células epiteliales podrían producir diversas citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Tras este cambio, los monocitos y los neutrófilos fueron quimiotácticos en el sitio de la infección para eliminar estos exudados con partículas de virus y células infectadas, lo que resultó en una inflamación descontrolada.

En este proceso, debido a la reducción sustancial y la disfunción de los linfocitos, la respuesta inmune adaptativa no puede iniciarse de manera efectiva. La infección viral no controlada conduce a una mayor infiltración de macrófagos y un mayor empeoramiento de la lesión pulmonar.

Mientras tanto, el ataque directo a otros órganos por el SARS-CoV-2 diseminado, la patogénesis inmune causada por la tormenta sistémica de citoquinas y las disfunciones de microcirculación juntas conducen a sepsis viral. Por lo tanto, la terapia antiviral efectiva y las medidas para modular la respuesta inmune innata y restaurar la respuesta inmune adaptativa son esenciales para romper el ciclo vicioso y mejorar el resultado de los pacientes.

Desde el brote de COVID-19, los médicos han hecho todo lo posible por comprender la enfermedad, y se ha identificado un breve retrato de sus características clínicas. Sin embargo, todavía hay preguntas abiertas sobre los mecanismos de las observaciones.

Con la evidencia recopilada de los estudios de autopsia sobre COVID-19 y la investigación científica básica sobre SARS-CoV-2 y SARS-CoV, hemos presentado varias hipótesis sobre la patogenia del SARS-CoV-2 después de múltiples rondas de discusión entre investigadores de ciencias básicas, patólogos, y clínicos que trabajan en COVID-19.

Presumimos que un proceso llamado sepsis viral es crucial para el mecanismo de la enfermedad de COVID-19. Aunque estas ideas podrían probarse imperfectas o incluso incorrectas más adelante, creemos que plantean preguntas para futuras investigaciones.

• Se necesita investigación científica futura para explorar si el SARS-CoV-2 ataca directamente a las células endoteliales vasculares y para examinar el efecto del SARS-CoV-2 en la coagulación y la diseminación del virus.
   
• Se deben realizar ensayos clínicos y experimentos con animales para evaluar el efecto de los inhibidores de ARB y ACE en el resultado de la infección por SARS-CoV-2 in vivo.
   
• Se deben hacer esfuerzos para confirmar si el SARS-CoV-2 infecta directamente a los linfocitos y cómo influye en la respuesta inmune adaptativa.
   
• La cinética de la respuesta de las citocinas durante la infección por SARS-CoV-2 también necesita más investigación.
   
• La eficacia de las terapias inmunomoduladoras debe evaluarse en ensayos clínicos aleatorios.