La provincia de Bérgamo, Italia, experimentó un aumento de 30 veces en la enfermedad similar a Kawasaki durante el nuevo brote de coronavirus de la región (COVID-19), según un estudio publicado en The Lancet. El hallazgo se suma a la creciente evidencia que vincula COVID-19 a lo que algunos llaman "síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico".

Diez niños que desarrollaron una enfermedad similar a Kawasaki durante la epidemia de COVID-19 se compararon con 19 pacientes diagnosticados con la enfermedad durante los 5 años anteriores. Ocho de los diez pacientes durante la epidemia dieron positivo para anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

La incidencia de la enfermedad similar a Kawasaki fue de 10 por mes durante COVID-19, frente a solo 0.3 por mes anteriormente.

Además, la cohorte epidémica era mayor (edad media, 7,5 frente a 3,0 años) y tenía un curso de enfermedad más grave: tenían más probabilidades de tener una ecocardiografía anormal (60% frente a 10%), síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki (50% frente a . 0%) y síndrome de activación de macrófagos (50% vs. 0%). La cohorte epidémica también tenía más probabilidades de requerir esteroides además de inmunoglobulina intravenosa (80% frente a 16%).

Los investigadores escriben: "La asociación entre el SARS-CoV-2 y la enfermedad similar a Kawasaki debe tenerse en cuenta a la hora de considerar las políticas de reinserción social para la población pediátrica. Sin embargo, la enfermedad similar a Kawasaki descrita aquí sigue siendo una condición rara, probablemente no afecta a más de uno de cada 1000 niños expuestos al SARS-CoV-2 ".

Por separado, los autores de un editorial discuten si la asociación entre COVID-19 y la enfermedad de Kawasaki es causal y concluyen que si bien "promover la conciencia es crucial ... debemos actuar con cuidado y objetividad".

Introducción

La epidemia de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), que causa COVID-19, se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Italia fue el primer país europeo afectado, y se estima que el brote comenzó en febrero de 2020. Actualmente, Italia ha informado 132 547 casos positivos para COVID-19, 51 534 de los cuales están en Lombardía.

Se estima que al menos el 10% de la población italiana, es decir, aproximadamente 1 millón de personas, ha estado expuesta al virus. La ciudad de Bérgamo tiene la tasa más alta de infecciones y muertes en Italia, lo que hace de la provincia de Bérgamo un entorno epidemiológico natural donde las infecciones por SARS-CoV-2 aparecieron antes y fueron más evidentes.

En adultos, COVID-19 se caracteriza típicamente por neumonía intersticial grave e hiperactivación de la cascada inflamatoria.

En los niños, la afectación respiratoria parece tener un curso más benigno, con casi ninguna fatalidad reportada en este grupo de edad.

Sin embargo, el tracto respiratorio parece no ser el único sistema susceptible a la infección por SARS-CoV-2. La evidencia creciente sugiere que el daño tisular en COVID-19 está mediado principalmente por la inmunidad innata del huésped. Esta enfermedad se caracteriza por una tormenta de citocinas similar a la activación de macrófagos observada en la linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por virus.

La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda y generalmente autolimitada de los vasos de calibre medio, que afecta casi exclusivamente a los niños.

En la fase aguda de la enfermedad, los pacientes con enfermedad de Kawasaki pueden tener inestabilidad hemodinámica, una condición conocida como síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki (KDSS).

Otros pacientes con enfermedad de Kawasaki podrían cumplir los criterios del síndrome de activación de macrófagos (MAS), que se asemeja a la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria. La causa de la enfermedad de Kawasaki sigue siendo desconocida; sin embargo, evidencia anterior
sugiere que un agente infeccioso desencadena una cascada que causa la enfermedad.

Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio

La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis autolimitante aguda con predilección específica por las arterias coronarias que afecta a bebés y niños pequeños previamente sanos. A pesar de que ha pasado medio siglo desde que se notificó por primera vez la enfermedad de Kawasaki en Japón, la causa de esta afección sigue siendo desconocida.

Hicimos una búsqueda en la base de datos de PubMed para identificar los estudios que investigan la causa y la patogénesis de la enfermedad de Kawasaki utilizando los términos "enfermedad de Kawasaki", "etiología", "patogénesis", "inmunoglobulina intravenosa", "corticosteroides", "síndrome de activación de macrófagos (MAS)" y "síndrome de shock KD". Todos los artículos relevantes fueron evaluados. La hipótesis patogénica más aceptada respalda una respuesta aberrante del sistema inmune a uno o más patógenos no identificados en sujetos genéticamente predispuestos. Sin embargo, no se ha identificado un desencadenante infeccioso.

Valor agregado de este estudio

Poco después de la propagación del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) a nuestra región (Bérgamo, Italia), encontramos una incidencia 30 veces mayor de enfermedad de Kawasaki. Los niños diagnosticados después de que comenzó la epidemia de SARS-CoV-2 mostraron evidencia de respuesta inmune al virus, eran mayores, tenían una tasa más alta de compromiso cardíaco y características de MAS. Por lo tanto, demostramos que el SARS-CoV-2 podría causar una forma grave de enfermedad similar a Kawasaki.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Los brotes de la enfermedad similar a Kawasaki pueden ocurrir en países afectados por la pandemia del SARS-CoV-2, y pueden presentarse fuera del fenotipo clásico de la enfermedad de Kawasaki. Esta condición puede ser grave y requiere un manejo rápido y más agresivo. La investigación futura sobre la causa de la enfermedad de Kawasaki y síndromes similares debería centrarse en las respuestas inmunes a los desencadenantes virales.

Incidencia de la enfermedad de Kawasaki en el período de estudio y en los últimos 5 años.

Discusión

A pesar de haber pasado medio siglo desde que Tomisaku Kawasaki reportó por primera vez sus 50 casos en Japón, la causa de la enfermedad de Kawasaki sigue siendo desconocida. La hipótesis más aceptada respalda una respuesta aberrante del sistema inmune a uno o más patógenos no identificados en pacientes genéticamente predispuestos; sin embargo, la búsqueda de los desencadenantes infecciosos ha sido decepcionante.

En Japón, durante tres epidemias registradas en 1979, 1982 y 1986, la mayor incidencia de la enfermedad de Kawasaki se observó en enero, lo que sugiere potencialmente que los factores durante los meses de invierno pueden desencadenar la enfermedad de Kawasaki. En 2010, la incidencia de la enfermedad de Kawasaki en Japón fue de 239.6 por 100 000 niños menores de 5 años, en comparación con 20,8 por 100,000 en los Estados Unidos.

Una encuesta retrospectiva de 2 años realizada en el noreste de Italia calculó una incidencia de 14.7 casos por cada 100 000 niños menores de 5 años. Reportamos una gran cantidad de casos de enfermedades similares a Kawasaki en la provincia de Bérgamo luego de la epidemia de SARS-CoV-2, con una incidencia mensual que es al menos 30 veces mayor que la incidencia mensual de los 5 años anteriores, y tiene un comienzo claro punto después del primer caso de COVID-19 fue diagnosticado en nuestra área.

El grupo 2, diagnosticado después de la aparición del SARS-CoV-2, mostró evidencia de seroconversión al virus en la mayoría de los pacientes.

En los últimos 20 años, se han propuesto virus de la familia del coronavirus como posiblemente implicados en la patogénesis de la enfermedad de Kawasaki. En 2005, un grupo de New Haven (CT, EE. UU.) identificó un nuevo coronavirus humano, denominado coronavirus de New Haven (HCoV-NH), en las secreciones respiratorias de ocho de 11 niños con enfermedad de Kawasaki versus uno de los 22 controles probados por RT-PCR. No se realizó una prueba serológica. Este informe fue seguido por comentarios que expresaron un sentido mixto de interés y escepticismo.

Los argumentos en contra de esta asociación fueron expresados ??por un grupo de Japón, que realizó un estudio retrospectivo en muestras de hisopos nasofaríngeos de 19 niños con enfermedad de Kawasaki y 208 controles con infecciones del tracto respiratorio, y se encontraron secuencias de ARN de HCoV-NH en cinco (2%) de 208 controles versus cero de 19 niños con enfermedad de Kawasaki.

Otro grupo de Japón exploró la asociación entre dos coronavirus diferentes (HCoV-NL63 y HCoV-229E) y la enfermedad de Kawasaki mediante pruebas serológicas. El ensayo de inmunofluorescencia no detectó diferencias en la positividad del anticuerpo HCoV-NL63 entre pacientes y controles, mientras que la positividad del anticuerpo HCoV-229E fue mayor en pacientes con enfermedad de Kawasaki.

Dada la patogenia de la enfermedad, las pruebas serológicas parecen ser una herramienta más confiable que la RT-PCR para detectar la causa de la infección. Esto sugiere que la familia del coronavirus podría representar uno de los desencadenantes de la enfermedad de Kawasaki, ya que el SARS-CoV-2 es una cepa particularmente virulenta capaz de provocar una respuesta inmune potente en el huésped.

En este estudio, las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con enfermedad de Kawasaki diagnosticados durante la pandemia de COVID-19 parecían diferir de nuestra cohorte histórica de pacientes; Por lo tanto, hemos clasificado a estos pacientes como enfermedad tipo Kawasaki.

• Desde una perspectiva clínica, eran mayores, tenían afectación respiratoria y gastrointestinal, signos meníngeos y signos de afectación cardiovascular.
   
• Desde una perspectiva bioquímica, tenían leucopenia con linfopenia marcada, trombocitopenia y ferritina aumentada, así como marcadores de miocarditis. Los pacientes con COVID-19.4 comparten características clínicas similares.

Además, estos pacientes tenían un curso de la enfermedad más grave, con resistencia a la inmunoglobulina intravenosa y la necesidad de esteroides adyuvantes. El efecto proinflamatorio del SARS-CoV-2 se ha informado en adultos con las complicaciones respiratorias más graves de COVID-19.

Muchos de estos pacientes tienen una constelación de características clasificadas bajo el término tormenta de citoquinas, como fiebre, linfopenia, transaminasas elevadas, lactato deshidrogenasa, dímero D y ferritina, de acuerdo con MAS. Del mismo modo, el MAS es una forma de tormenta de citoquinas y puede afectar a pacientes con enfermedad de Kawasaki.

Todos estos elementos respaldaron la necesidad de comenzar con esteroides complementarios. En nuestra experiencia, este tratamiento es efectivo y seguro, y debe ser considerado por los médicos que tratan a pacientes con presentaciones tipo Kawasaki en el contexto de la pandemia de COVID-19.

La evidencia de contacto con el virus fue confirmada por la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en ocho de diez pacientes en el grupo 2. Es posible que en los dos pacientes restantes, que tenían una serología negativa, los factores de confusión desempeñaron un papel. Un paciente fue examinado justo después de una infusión de inmunoglobulinas en dosis altas.

Además, se informa que las pruebas cualitativas de anticuerpos tienen una sensibilidad del 95% y una especificidad del 85-90% en comparación con la prueba de PCR con hisopo nasal. También es posible que este paciente represente una presentación habitual de la enfermedad de Kawasaki fuera de la epidemia de SARS-CoV-2, como se observó en años anteriores.

Solo dos pacientes en el grupo 2 presentaron una muestra de hisopo nasofaríngeo y orofaríngeo positivo para SARS-CoV-2. Este hallazgo y la positividad de los anticuerpos IgG sugieren un inicio tardío de la enfermedad en comparación con la infección primaria, debido a la respuesta inmune del huésped. Esta podría ser la razón por la cual, en el pasado, no se podía mostrar una infección viral activa en esta enfermedad. Todos estos resultados y consideraciones respaldan la hipótesis de que la respuesta inmune al SARS-CoV-2 es responsable de una enfermedad similar a Kawasaki en pacientes susceptibles.

Este estudio tiene las limitaciones de una serie de casos relativamente pequeña, que requiere confirmación en grupos más grandes. Se deben realizar estudios genéticos que investiguen la susceptibilidad de los pacientes que desarrollan esta enfermedad al efecto desencadenante del SARS-CoV-2.

No obstante, informamos una fuerte asociación entre un brote de enfermedad similar a Kawasaki y la epidemia de SARS-CoV-2 en la provincia italiana de Bérgamo. Los pacientes diagnosticados con enfermedad similar a Kawasaki después de la propagación viral revelaron un curso severo, incluyendo KDSS (shock) y MAS (activación de macrófagos), y requirieron tratamiento complementario con esteroides. Se espera un brote similar de enfermedad similar a Kawasaki en países afectados por la pandemia del SARS-CoV-2.