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O SARS-CoV-2, o agente causador do COVID-19, se espalha de maneira eficiente, com um número reprodutivo básico de 2,2 a 2,5 determinado em Wuhan1,2. A eficácia das medidas de controle depende de vários parâmetros epidemiológicos importantes (Fig. 1a), incluindo o intervalo serial (duração entre o início dos sintomas de casos sucessivos em uma cadeia de transmissão) e o período de incubação (tempo entre infecção e início dos sintomas).

A variação entre indivíduos e cadeias de transmissão é resumida na distribuição do período de incubação e na distribuição do intervalo serial, respectivamente. Se o intervalo serial médio observado for menor que o período médio de incubação observado, isso indica que uma parte significativa da transmissão pode ter ocorrido antes dos indivíduos infectados desenvolverem sintomas .

A transmissão pré-sintomática significativa provavelmente reduziria a eficácia das medidas de controle iniciadas pelo início dos sintomas, como isolamento, rastreamento de contatos e melhor higiene ou uso de máscaras faciais para indivíduos sintomáticos.

a, Diagrama da relação entre diferentes períodos de tempo na transmissão de doenças infecciosas. b, pares de transmissão humano-humano do vírus SAR-CoV-2 (N = 77). Assumimos uma janela de exposição máxima de 21 dias antes do início dos sintomas em casos secundários. Informações detalhadas sobre pares de transmissão e a fonte de informação estão resumidas nas Tabelas Suplementares 2 e 3. c, Distribuição do intervalo serial estimado (acima), perfil de infecciosidade inferida (média) e período de incubação assumido (abaixo) do COVID-19.

A SARS (síndrome respiratória aguda grave) foi notável porque a infecciosidade aumentou cerca de 7 a 10 dias após o início dos sintomas3,4. A transmissão direta pode ser substancialmente reduzida por medidas de contenção, como isolamento e quarentena (Fig. 1a). 5. Por outro lado, a gripe é caracterizada pelo aumento da infecciosidade pouco antes ou mesmo antes do início dos sintomas6.

Neste estudo, comparamos os dados clínicos sobre derramamento de vírus com dados epidemiológicos separados sobre períodos de incubação e intervalos seriais entre casos em cadeias de transmissão, para inferir sobre perfis de infectividade.

Entre os 94 pacientes com COVID-19 confirmados em laboratório e internados no Oitavo Hospital de Guangzhou, 47/94 (50%) eram homens, a idade média foi de 47 anos e 61/93 (66%) estavam moderadamente doentes (com febre e / ou ou sintomas respiratórios e evidência radiográfica de pneumonia), mas nenhum foi classificado como "grave" ou "crítico" na admissão hospitalar.

Um total de 414 zaragatoas na garganta foram coletados desses 94 pacientes, desde o início dos sintomas até 32 dias após o início. Detectamos altas cargas virais logo após o início dos sintomas, que diminuíram gradualmente em direção ao limite de detecção por volta do dia 21 . Não houve diferenças óbvias nas cargas virais entre sexo, faixa etária e gravidade da doença (fig. 2).

Carga viral (valores do ciclo limiar (Ct)) detectada por RT-PCR (PCR com transcrição reversa) em swabs na garganta de pacientes infectados com SARS-CoV-2 (N = 94), em geral e estratificados pela gravidade da doença , sexo, faixa etária e ligação à província de Hubei. O limite de detecção foi Ct = 40, que foi usado para indicar amostras negativas. As linhas grossas mostram a tendência na carga viral, usando splines suaves. Adicionamos algum ruído aos pontos de dados para evitar sobreposição.

Separadamente, com base em 77 pares de transmissão obtidos de fontes publicamente disponíveis dentro e fora da China continental, o intervalo serial foi estimado em uma média de 5,8 dias (intervalo de confiança de 95% (IC), 4,8 - 6,8 dias) e mediana de 5,2 dias (IC 95%, 4,1 a 6,4 dias) com base em uma distribuição gama ajustada, com intervalos seriais negativos de 7,6% (Fig. 1c )

Assumindo uma distribuição média do período de incubação de 5,2 dias em um estudo separado dos primeiros casos de COVID-191, inferimos que a infectividade começou em 2,3 dias (IC95%, 0,8-3,0 dias) antes do início dos sintomas e atingiu o pico em 0,7 dias (IC 95%, -0,2-2,0 dias) antes do início dos sintomas (Fig. 1c).

A proporção estimada de transmissão pré-sintomática (área sob a curva) foi de 44% (IC 95%, 25-69%). Estima-se que a infecciosidade diminua rapidamente em 7 dias. Os dados de carga viral não foram utilizados na estimativa, mas mostraram um padrão monotônico decrescente semelhante.

Finalmente, a simulação mostrou que a proporção de intervalos seriais curtos (por exemplo, <2 dias) seria maior se fosse assumido que a infectividade começa antes do início dos sintomas. Dado 7,6% dos intervalos seriais negativos estimados a partir dos dados pareados infectados e infectados , o início da infecciosidade pelo menos 2 dias antes do início e o pico da infecciosidade 2 dias antes a 1 dia após o início seriam mais consistente com essa proporção observada.

Aqui, usamos informações detalhadas sobre o momento do início dos sintomas em pares de transmissão para inferir o perfil de infectividade do COVID-19.

Mostramos um potencial de transmissão substancial antes do início dos sintomas.

Vale ressaltar que a maioria dos casos foi isolada após o início dos sintomas, evitando alguma transmissão pós-sintomática. Proporções ainda mais altas de transmissão pré-sintomática de 48% e 62% foram estimadas para Cingapura e Tianjin, onde a busca ativa de casos foi implementada7. Sites com localização ativa de casos tendem a ter uma proporção mais alta de transmissão pré-sintomática, principalmente devido à rápida quarentena e isolamento de contato próximo, reduzindo a probabilidade de disseminação secundária mais tarde no curso da doença.

Em uma epidemia em rápida expansão na qual o rastreamento por contato / quarentena e talvez até o isolamento não são mais viáveis, ou em locais onde os casos não são isolados fora de casa, devemos observar uma menor taxa de transmissão pré-sintomático.

Nossa análise sugere que a depuração viral pode começar 2 a 3 dias antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Após o início dos sintomas, a carga viral diminuiu monotonicamente, de acordo com dois estudos recentes8,9.

Outro estudo de Wuhan relatou que o vírus foi detectado por uma mediana de 20 dias (até 37 dias entre os sobreviventes) após o início dos sintomas10, mas a infectividade pode diminuir significativamente 8 dias após o início dos sintomas, já que não pode ser cultivado (de acordo com Wölfel e colegas11).

Juntos, esses resultados corroboram nossos achados de que o perfil de infectividade pode se assemelhar ao da influenza mais do que o da SARS (Fig. 1a), embora não tivéssemos dados sobre a eliminação do vírus antes do início dos sintomas6,12. Nossos resultados também são apoiados por relatos de transmissão assintomática e pré-sintomática13,14.

Para um número reprodutivo de 2,5, o rastreamento e o isolamento de contatos sozinhos têm menos probabilidade de sucesso se mais de 30% da transmissão ocorrer antes do início dos sintomas, a menos que> 90% dos contatos 15. É mais provável que isso seja alcançado se a definição de contatos se estender de 2 a 3 dias antes do início dos sintomas de casos de índice , como foi o caso em Hong Kong e na China continental desde o final de fevereiro.

Mesmo quando a estratégia de controle está se afastando da contenção para a mitigação, o rastreamento de contatos ainda seria uma medida importante, como quando existem eventos de super difusão que podem ocorrer em ambientes de alto risco, incluindo casas de repouso ou hospitais.

Com uma proporção substancial de transmissão pré-sintomática, medidas como melhor higiene pessoal e distanciamento social para todos provavelmente seriam os principais instrumentos para o controle comunitário das doenças.

Nosso estudo tem várias limitações .

Primeiro, o início dos sintomas depende da memória do paciente após a confirmação do COVID-19. O possível viés de recordação provavelmente teria tendido na direção da subavaliação, ou seja, o atraso no reconhecimento dos primeiros sintomas. Enquanto esses vieses não diferirem sistematicamente entre o infectador e o infectado, a estimativa do intervalo serial não será substancialmente afetada. No entanto, o período de incubação teria sido superestimado e, portanto, a taxa de transmissão pré-sintomática foi inflada artificialmente.

Segundo, intervalos seriais mais curtos foram relatados do que os relatados aqui, mas tais estimativas foram prolongadas quando restritas a pares infectados por infecciosos com ligações de transmissão mais verdadeiras16.

Finalmente, a dinâmica da depuração viral foi baseada em dados de pacientes que receberam tratamento de acordo com protocolos promulgados nacionalmente, incluindo combinações de antivirais, antibióticos, corticosteróides, agentes imunomoduladores e preparações de medicamentos chineses, que poderiam ter modificado os padrões dinâmicos de eliminação.