Resumo

Após o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), outro coronavírus altamente patogênico chamado SARS-CoV-2 (anteriormente conhecido como 2019-nCoV) surgiu em dezembro 2019 em Wuhan, China, e se espalhando rapidamente por todo o mundo.

Este vírus compartilha uma sequência altamente homológica com o SARS-CoV e causa a doença de coronavírus por pneumonia aguda altamente letal de 2019 (COVID-19) com sintomas clínicos semelhantes aos relatados para SARS-CoV e MERS-CoV.

O sintoma mais característico dos pacientes com COVID-19 é o desconforto respiratório, e a maioria dos pacientes admitidos em terapia intensiva não conseguiu respirar espontaneamente. Além disso, alguns pacientes com COVID-19 também apresentaram sinais neurológicos, como dor de cabeça, náusea e vômito.

Evidências crescentes mostram que os coronavírus nem sempre estão limitados ao trato respiratório e que eles também podem invadir o sistema nervoso central, induzindo doenças neurológicas.

A infecção por SARS-CoV foi relatada no cérebro de pacientes e animais experimentais, onde o tronco cerebral estava fortemente infectado. Além disso, foi demonstrado que alguns coronavírus podem se espalhar por uma via conectada à sinapse para o centro cardiorrespiratório medular a partir dos mecanorreceptores e quimiorreceptores no pulmão e nas vias aéreas inferiores.

Considerando a grande semelhança entre SARS-CoV e SARS-CoV2, resta esclarecer se a possível invasão de SARS-CoV2 é parcialmente responsável pela insuficiência respiratória aguda de pacientes com COVID-19. O conhecimento disso pode ser de grande importância para a prevenção e tratamento da insuficiência respiratória induzida por SARS-CoV-2.

Introdução

Os coronavírus (CoV), que são vírus de RNA de sentido positivo, altamente segmentados e não segmentados, geralmente causam doenças entéricas e respiratórias em animais e humanos. A maioria dos CoVs humanos, como hCoV-229E, OC43, NL63 e HKU1, causa doença respiratória leve, mas a disseminação mundial de dois CoVs anteriormente não reconhecidos, o CoV da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e a síndrome de CoV As doenças respiratórias médias (MERS - CoV) têm chamado a atenção global para o potencial letal dos CoVs humanos.

Embora o MERS-CoV ainda não tenha sido eliminado do mundo, outro CoV altamente patogênico, atualmente chamado SARS-CoV-2 (anteriormente conhecido como 2019-nCoV), surgiu em dezembro de 2019 em Wuhan, China. Este novo CoV causou um surto nacional de pneumonia grave (doença de coronavírus 2019 [COVID - 19]) na China e está se espalhando rapidamente em todo o mundo.

A análise genômica mostra que o SARS-CoV-2 está no mesmo clado de beta-coronavírus (βCoV) que o MERS-CoV e o SARS-CoV e compartilha uma sequência altamente homológica com o SARS-CoV. Evidências públicas mostram que o COVID-19 compartilha uma patogênese semelhante à pneumonia induzida por SARS-CoV ou MERS-CoV. Além disso, a entrada de SARS-CoV-2 em células hospedeiras humanas foi identificada para usar o mesmo receptor que SARS-CoV.

A maioria dos CoVs compartilha uma estrutura viral e uma rota de infecção semelhantes e, portanto, os mecanismos de infecção encontrados anteriormente para outros CoVs também podem ser aplicáveis ??ao SARS-CoV-2.

Um crescente corpo de evidências mostra que o neurotropismo é uma característica comum dos CoVs.

Portanto, há uma necessidade urgente de esclarecer se o SARS-CoV-2 pode obter acesso ao sistema nervoso central (SNC) e induzir lesão neuronal. dificuldade respiratória aguda.

Características clínicas

A SARS-CoV-2 causa pneumonia aguda e altamente letal com sintomas clínicos semelhantes aos relatados para SARS-CoV e MERS-CoV. O exame de imagem revelou que a maioria dos pacientes com febre, tosse seca e dispnéia apresentou opacidades bilaterais em vidro fosco nas tomografias computadorizadas de tórax.

No entanto, diferentemente dos pacientes com infecção por SARS-CoV, os pacientes com infecção por SARS-CoV-2 raramente mostravam sinais e sintomas proeminentes do trato respiratório superior, indicando que as células alvo da SARS-CoV-2 Eles podem estar localizados na parte inferior das vias aéreas.

De acordo com evidências em primeira mão dos hospitais locais de Wuhan, os sintomas comuns do COVID-19 foram febre (83% -99%) e tosse seca (59,4% -82%) no início da doença. No entanto, o sintoma mais característico dos pacientes é o desconforto respiratório (~ 55%).

Entre os pacientes com dispnéia, mais da metade exigiu cuidados intensivos. Cerca de 46% a 65% dos pacientes de terapia intensiva pioraram em um curto período de tempo e morreram de insuficiência respiratória. Entre os 36 casos em terapia intensiva relatados por Wang et al. 1% receberam oxigenoterapia de alto fluxo, 41,7% receberam ventilação não invasiva e 47,2% receberam ventilação invasiva. Esses dados sugerem que a maioria (aproximadamente 89%) dos pacientes que necessitam de terapia intensiva não conseguiu respirar espontaneamente.

Sabe-se agora que os CoVs nem sempre estão limitados ao trato respiratório e também podem causar doenças neurológicas indutoras de SNC. 

Quanto à alta similaridade entre SARS-CoV e SARS-CoV2, resta saber se a potencial neuroinvasão do SARS-CoV-2 desempenha um papel na insuficiência respiratória aguda em pacientes com COVID-19.

O potencial neuroinvasivo da SARS-CoV2

Acredita-se que a distribuição tecidual dos receptores hospedeiros seja geralmente consistente com os tropismos do vírus. A entrada de SARS-CoV nas células do hospedeiro humano é principalmente mediada pelo receptor celular da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é expressa nos epitélios das vias aéreas humanas, parênquima pulmonar, endotélio vascular, células renais e células do intestino delgado.

Ao contrário do SARS-CoV, o MERS-CoV entra nas células hospedeiras humanas principalmente por meio da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), presente no trato respiratório inferior, nos rins, no intestino delgado, no fígado e nas células do sistema imunológico. 

No entanto, a presença de ACE2 ou DPP4 por si só não é suficiente para tornar as células hospedeiras suscetíveis à infecção. Por exemplo, algumas células endoteliais que expressam ACE2 e linhas celulares intestinais humanas não puderam ser infectadas com SARS-CoV, enquanto algumas células sem um nível detectável de expressão de ACE2, como hepatócitos, também podem ser infectadas com SARS-CoV.

 Da mesma forma, a infecção por SARS-CoV ou MERS-CoV também foi relatada no CNS, onde o nível de expressão de ACE230 ou DDP430 é muito baixo em condições normais.

No início de 2002 e 2003, estudos em amostras de pacientes com SARS mostraram a presença de partículas de SARS-CoV no cérebro, onde estavam localizadas quase exclusivamente em neurônios. -CoV34 ou MERS - O COV, quando administrado por via intranasal, pode entrar no cérebro, possivelmente através dos nervos olfativos, e depois se espalhar rapidamente para algumas áreas específicas do cérebro, como o tálamo e o tronco cerebral.

Vale ressaltar que camundongos infectados com baixas doses de inóculo de partículas do vírus MERS-CoV foram detectados apenas no cérebro, mas não no pulmão, indicando que a infecção do SNC foi mais importante para a alta mortalidade observada em camundongos infectados. Entre as áreas cerebrais envolvidas, o tronco cerebral demonstrou estar altamente infectado com SARS-CoV34, 35 ou MERS-CoV.13

A rota exata pela qual o SARS-CoV ou o MERS-COV entra no SNC ainda não foi informada. No entanto, a via hematogênica ou linfática parece impossível, especialmente no estágio inicial da infecção, uma vez que partículas virais quase não foram detectadas em células não neuronais em áreas cerebrais infectadas.

Por outro lado, evidências crescentes mostram que os CoVs podem primeiro invadir os terminais nervosos periféricos e depois acessar o SNC por um caminho conectado à sinapse. A transferência trans-sináptica foi bem documentada para outros vírus CoV e bronquite aviária.

O HEV 67N é o primeiro CoV a invadir o cérebro de suínos e compartilha mais de 91% de homologia com o HCoV-OC43. O HEV primeiro infecta por via oral a mucosa nasal, amígdalas, pulmões e intestino delgado em leitões e, em seguida, retrógrada entrega via nervos periféricos aos neurônios espinhais responsáveis ??pela função peristáltica do trato digestivo, que resulta nas chamadas doenças de vômito . A transferência de HEV 67N entre neurônios foi demonstrada por nossos estudos ultraestruturais anteriores para usar a via endocitótica / exocitótica revestida com clatrina.

Da mesma forma, a transferência trans-sináptica foi relatada para o vírus da bronquite aviária. Foi relatado que a inoculação intranasal em camundongos com vírus da influenza aviária causa infecção neural, além de bronquite ou pneumonia.

De interesse, antígenos virais foram detectados no tronco cerebral, onde as regiões infectadas incluíam o núcleo do trato solitário e o núcleo ambíguo. O núcleo do trato solitário recebe informações sensoriais dos mecanorreceptores e quimiorreceptores no trato pulmonar e respiratório, enquanto as fibras eferentes do núcleo ambíguo e do núcleo do trato solitário fornecem inervação ao músculo liso, glândulas e vasos sanguíneos das vias aéreas. Essas interconexões neuroanatômicas indicam que a morte de animais ou pacientes infectados pode ser devida à disfunção do centro cardiorrespiratório no tronco cerebral.

Em conjunto, a propensão neuroinvasiva demonstrou ser uma característica comum dos CoVs. À luz da alta similaridade entre SARS-CoV e SARS-CoV2, é bastante provável que o SARS-CoV-2 também tenha um potencial semelhante.

Segundo levantamento epidemiológico do COVID - 19, o tempo médio entre o primeiro sintoma e a dispneia foi de 5,0 dias, até a internação hospitalar em 7,0 dias e a terapia intensiva em 8,0 dias. Portanto, o período de latência pode ser suficiente para que os vírus entrem e destruam os neurônios medulares. De fato, estudos anteriores mencionados acima relataram que alguns pacientes infectados com SARS-CoV-2 apresentaram sinais neurológicos como dor de cabeça (cerca de 8%), náusea e vômito (1%).

Mais recentemente, um estudo em 214 pacientes com COVID-19 de Mao et al. também descobriram que cerca de 88% (78/88) entre pacientes graves apresentaram manifestações neurológicas, incluindo doença cerebrovascular aguda e consciência alterada.