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Resumo Durante a disseminação do coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave, alguns relatos de dados ainda emergentes e com necessidade de análise completa indicam que certos grupos de pacientes correm risco de COVID-19. Isso inclui pacientes com hipertensão, doenças cardíacas, diabetes mellitus e claramente idosos. Muitos desses pacientes são tratados com bloqueadores do sistema renina-angiotensina. Como a proteína ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2) é o receptor que facilita a entrada do coronavírus nas células, tornou-se popular a ideia de que o tratamento com bloqueadores do sistema renina-angiotensina poderia aumentar o risco de desenvolver uma infecção de coronavírus agudo grave e fatal. Este artigo discute esse conceito. A ECA2 na sua forma completa é uma enzima ligada à membrana, enquanto a sua forma mais curta (solúvel) circula no sangue em níveis muito baixos. Como monocarboxipeptidase, a ECA2 contribui para a degradação de vários substratos, incluindo as angiotensinas I e II. Os inibidores da ECA (enzima de conversão da angiotensina) não inibem a ECA2 porque a ECA e a ECA2 são enzimas diferentes. Embora se demonstre que os bloqueadores dos receptores da angiotensina II do tipo 1 aumentam a regulação da ECA2 em animais experimentais, as evidências nem sempre são consistentes e diferem entre os vários bloqueadores dos receptores da angiotensina II do tipo 1 e diferentes órgãos. Além disso, não existem dados para apoiar a ideia de que a administração de inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II tipo 1 facilita a entrada do coronavírus aumentando a expressão da ECA2 em animais ou humanos. De fato, os dados em animais sustentam uma expressão elevada de ECA2, que confere efeitos pulmonares e de proteção cardiovascular potenciais. Em resumo, com base nas evidências atualmente disponíveis, o tratamento com bloqueadores do sistema renina-angiotensina não deve ser interrompido devido a preocupações com a infecção por coronavírus. |
Introdução
A disseminação do coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) já assumiu proporções pandêmicas, tendo infectado mais de 100.000 pessoas em 100 países. Embora o principal foco atual das autoridades de saúde pública seja o desenvolvimento de uma resposta global coordenada para preparar os sistemas de saúde para enfrentar esse desafio sem precedentes, foi identificada uma preocupação que é de particular interesse para médicos e pesquisadores com forte interesse em pressão alta.
Hipertensão, doença coronariana e diabetes mellitus, particularmente em idosos, aumentam a suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2.
Como a ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2) é o receptor que permite a entrada de coronavírus nas células, surgiu a ideia de que o uso preexistente de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (SRA) poderia aumentar o risco de desenvolver uma infecção grave e fatal por SARSCoV-2.
Esse comentário discute essa preocupação e conclui que, com base nas evidências atuais, não há razão para abandonar os bloqueadores de SRA em pacientes que recebem essa importante classe de agentes anti-hipertensivos devido a preocupações com o aumento do risco de contrair SARS-CoV-2 ou piorar seu curso.
Figura. A carboxipeptidase ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2) converte Ang II (angiotensina II) em Ang- (1-7) e Ang I em Ang- (1-9) (A), mas não é bloqueada pela ECA (conversão de angiotensina enzima), que impede a conversão de Ang I em Ang II. A ECA2 também se liga e internaliza o SARSCov-2 (coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave; B), após a iniciação com a serina protease TMPRSS2 (protease transmembranar, serina 2). A remoção da ECA2 ligada à membrana por uma desintegrina e metaloprotease 17 (ADAM17) resulta no aparecimento de ECA2 solúveis, que não podem mais mediar a entrada do SARSCov-2 e podem até impedir essa entrada, mantendo o vírus em solução. O AT1R (Ang II, através de seu receptor de tipo 1) regula positivamente o ADAM17, e os bloqueadores AT1R (ARB) impediriam isso.
Coronavírus e ECA2
Em 2003, Li e cols. (4) demonstraram que a ECA2 é o receptor responsável pela entrada do coronavírus SARS. A ligação ao receptor ECA2 requer a unidade de superfície de um pico de proteína viral. A entrada subsequente nas células depende da iniciação pela serina protease TMPRSS2 (protease transmembranar, serina 2). Dois relatórios recentes confirmaram que o SARS-CoV-2 também entra na célula por essa rota. É importante ressaltar que a entrada de SARS-CoV-2 na célula pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes da proteína S e por inibidores de TMPRSS2 (mesostato de camostato).
No pulmão, a expressão da ECA2 ocorre em pneumócitos e macrófagos do tipo 2. Em geral, no entanto, a expressão pulmonar da ECA2 é baixa em comparação com outros órgãos, como intestino, testículos, coração e rins.
A ECA2 mostra uma homologia considerável com a ECA (enzima de conversão da angiotensina; 40% de identidade e 61% de similaridade) e, com base nisso, recebeu seu nome em 2000. Como monocarboxipeptidase, hidrolisa vários peptídeos, incluindo apelina, opioides, cininas e angiotensinas. Grande parte do trabalho sobre ECA2 se concentrou nos efeitos biológicos relacionados à formação de angiotensina- (1-7) a partir da angiotensina II.
Ao contrário da ECA, a ECA2 não converte a angiotensina I em angiotensina II, nem os inibidores da ECA bloqueiam sua atividade.
Isso não é surpreendente, porque a homologia não diz respeito ao local ativo. A ECA2 é a mais potente das 3 enzimas conhecidas por converter a vasoconstritora angiotensina II em angiotensina- (1-7). A angiotensina (1-7) tem cada vez mais propriedades protetoras dos órgãos que se opõem e neutralizam as da angiotensina II.
O receptor AT1 (angiotensina II, por meio de seu tipo 1) regula positivamente o ADAM17, aumentando assim os níveis solúveis de ECA2. Na urina, os níveis solúveis de ECA2 podem ser significativos e provavelmente são causados ??pelo descolamento da membrana tubular proximal.
Quais são os efeitos dos bloqueadores RAS na ECA2?
Este é realmente o cerne da questão predominante, da confusão e do pânico que estamos testemunhando na comunidade médica depois que se espalhou a notícia de que o ECA2 é o destinatário do SARS-CoV-2. Parte da confusão nas mídias sociais e no público em geral ocorre porque os inibidores da ECA às vezes são confundidos com os inibidores da ECA2. Essas são 2 enzimas diferentes, com 2 locais ativos diferentes e, portanto, qualquer efeito da ECA, os inibidores da atividade da ECA2 devem ser indiretos, através de seus respectivos substratos. É improvável que esteja relacionado à ligação SARS-CoV-2. No entanto, existem relatos limitados de que os inibidores da ECA afetam a expressão da ECA2 no coração e nos rins.
Os bloqueadores dos receptores AT1 (BRA) alteram a expressão de ECA2 de maneira mais consistente em vários estudos, tanto no mRNA quanto nos níveis de proteínas. Foi melhor documentado no tecido cardíaco e na vasculatura renal. No entanto, mesmo aqui, os resultados são diversos, requerem altas doses e muitas vezes diferem por BRA e órgão.
Tomados em conjunto, existem evidências de estudos em animais de que os ARBs podem regular positivamente a ECA2 ligada à membrana, enquanto os inibidores da ECA não podem. No entanto, os dados atuais são frequentemente conflitantes e variam entre os BRA e os tecidos (por exemplo, Coração versus Rim). Mesmo que a regulação positiva do tecido ECA2 relatada pelos ARBs em estudos com animais e geralmente em altas doses possa ser extrapolada para seres humanos, isso não estabeleceria que é suficiente para facilitar a entrada de SARS-CoV-2.
Gostaríamos de salientar que um efeito pulmonar potencialmente benéfico dos BRA também deve ser considerado. Durante lesão pulmonar aguda, a ECA2 alveolar parece estar sub-regulada. Isso diminuiria o metabolismo da angiotensina II, o que resultaria em níveis locais mais altos desse peptídeo, aumentando a permeabilidade alveolar e promovendo lesão pulmonar. Nesse contexto, pode-se especular que o aumento da expressão de ECA2 por tratamento ARB preexistente pode realmente ser protetor no curso da infecção por SARS-CoV-2.
Riscos de descontinuar o tratamento com IECA / AIIRA em pacientes com coronavírus
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Não está claro como a hipertensão foi codificada no recente relatório do SARSCoV-2: podemos apenas especular que isso pode se basear no uso de medicamentos para hipertensão, em vez da medição real da pressão arterial. |
Para realmente abordar se os pacientes hipertensos têm maior probabilidade de desenvolver infecções graves e fatais por SARSCoV-2, um estudo de coorte prospectivo com taxas de incidência de infecção por SARS-CoV-2 é necessário em uma coorte de pacientes sem hipertensão e pacientes hipertensos, com história semelhante de exposição. Em vez disso, o que foi relatado é uma história de hipertensão versus não, em pacientes com SARS-CoV-2, sem nenhum ajuste (por exemplo, por idade).
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O uso de bloqueadores RAS como um link causal é uma suposição que carece de evidências, conforme discutido aqui. Portanto, é altamente recomendável que os pacientes que tomam inibidores da ECA ou BRA para pressão alta, insuficiência cardíaca ou outras indicações médicas não retirem seus regimes de tratamento atuais, a menos que especificamente recomendado pelo seu médico ou profissional de saúde. Qualquer desestabilizador resultante do controle da pressão arterial na hipertensão, que poderia ocorrer com alterações na medicação, acarretaria riscos inaceitáveis de derrame e ataques cardíacos precipitados, riscos claramente não apenas hipotéticos. Simplesmente suspender agentes anti-hipertensivos é desencorajado e não deve ser uma opção, considerando o uso generalizado de bloqueadores RAS em todo o mundo. Em particular, os asiáticos parecem mais propensos a tossir e, portanto, os BRAs podem ser preferíveis. |
Próximos passos
O banco de dados clínico disponível desde a pandemia até o momento é insuficiente para fornecer detalhes suficientes sobre as variáveis ??de interesse: diagnóstico de hipertensão e medicamentos anti-hipertensivos prescritos para testar as hipóteses propostas e fornecer segurança. Portanto, essas informações são desesperadamente necessárias.
Embora nenhuma terapia para pacientes com SARSCoV-2 tenha sido estabelecida atualmente, o campo está se movendo rapidamente com possíveis abordagens em consideração. Isso inclui antivirais de amplo espectro, como favipiravir e remdesivir, inibição de TMPRSS2 com mesilato de camostato e regulação positiva do ADAM17.
Uma abordagem mais específica poderia ser a utilização da proteína ECA2 recombinante solúvel para impedir que o vírus se ligasse a ECA2 de comprimento total ancorado na membrana plasmática da célula. Essas abordagens fazem mais sentido para o tratamento de pacientes com alto risco de síndrome do desconforto respiratório agudo. Para fins preventivos, o objetivo, é claro, é o desenvolvimento de uma vacina SARS-CoV-2.
No fechamento, não vemos razão para abandonar ou interromper temporariamente o uso de bloqueadores RAS em pacientes com SARSCoV-2.
Existem algumas preocupações de que esses agentes, particularmente os BRA, possam afetar a expressão da ECA2 de acordo com modelos animais, que, no entanto, não foram desafiados com a infecção por coronavírus para avaliar o impacto da terapia de bloqueio do SRA. Como essas informações estão ausentes, não vemos motivo para entrar em pânico e alterar a prescrição dessa classe de medicamentos anti-hipertensivos de importância crítica.
Seu benefício terapêutico, em nossa opinião, supera qualquer risco potencial de predisposição para a infecção por coronavírus. Além disso, não se sabe se anti-hipertensivos alternativos não apresentam o mesmo risco.
Outra questão é o que fazer em indivíduos infectados com risco de progredir para doença renal em estágio terminal. Aqui, a decisão deve ser baseada no julgamento clínico e considerar os prós e os contras do bloqueio do SRA em pacientes com condições agudas, como a presença ou ausência de hipotensão e o possível efeito sobre a função renal.
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Mensagens para a prática
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