Antecedentes

Una vacuna basada en adenovirus recombinante heterólogo (rAd), Gam-COVID-Vac (Sputnik V), mostró un buen perfil de seguridad e indujo fuertes respuestas inmunes humorales y celulares en los participantes de los ensayos clínicos de fase 1/2. Aquí, informamos los resultados preliminares sobre la eficacia y seguridad de Gam-COVID-Vac del análisis intermedio de este ensayo de fase 3.

Métodos

Hicimos un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 25 hospitales y policlínicos en Moscú, Rusia. Se incluyeron participantes de al menos 18 años, con pruebas de PCR y IgG e IgM de SARS-CoV-2 negativas, sin enfermedades infecciosas en los 14 días anteriores a la inscripción y sin otras vacunas en los 30 días anteriores a la inscripción.

Los participantes fueron asignados al azar (3: 1) para recibir la vacuna o el placebo, con una estratificación por grupo de edad. Los investigadores, los participantes y todo el personal del estudio fueron enmascarados a la asignación de grupo.

La vacuna se administró (0,5 ml / dosis) por vía intramuscular en un régimen de estimulación inicial: un intervalo de 21 días entre la primera dosis (rAd26) y la segunda dosis (rAd5), ambos vectores portadores del gen del SRAS de longitud completa-Glicoproteína S CoV-2.

El resultado primario fue la proporción de participantes con COVID-19 confirmado por PCR desde el día 21 después de recibir la primera dosis.

Todos los análisis excluyeron a los participantes con violaciones del protocolo: el resultado primario se evaluó en los participantes que habían recibido dos dosis de vacuna o placebo, los eventos adversos graves se evaluaron en todos los participantes que habían recibido al menos una dosis en el momento del bloqueo de la base de datos y los efectos adversos raros. Los eventos se evaluaron en todos los participantes que habían recibido dos dosis y para quienes se verificaron todos los datos disponibles en el formulario de informe de casos en el momento del bloqueo de la base de datos.

El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04530396).

Resultados

Entre el 7 de septiembre y el 24 de noviembre de 2020, 21.977 adultos fueron asignados al azar al grupo de la vacuna (n = 16,501) o al grupo de placebo (n = 5476). 19.866 recibieron dos dosis de vacuna o placebo y se incluyeron en el análisis de resultado primario.

A partir de 21 días después de la primera dosis de vacuna (el día de la dosis 2), se confirmó que 16 (0,1%) de 14,964 participantes en el grupo de vacuna y 62 (13%) de 4902 en el grupo de placebo tenían COVID -19; la eficacia de la vacuna fue del 91 6% (IC del 95%: 85 6–95 2).

La mayoría de los eventos adversos notificados fueron de grado 1 (7485 [94 · 0%] de 7966 eventos totales). 45 (0 3%) de 16 427 participantes en el grupo de la vacuna y 23 (0 4%) de 5 435 participantes en el grupo de placebo tuvieron eventos adversos graves; ninguno se consideró asociado con la vacunación, con la confirmación del comité de seguimiento de datos independiente.

Se informaron cuatro muertes durante el estudio (tres [<0,1%] de 16,427 participantes en el grupo de vacuna y una [<0,1%] de 5435 participantes en el grupo de placebo), ninguna de las cuales se consideró relacionada con el grupo vacunado.

Curvas de incidencia acumulada de Kaplan-Meier para el primer COVID-19 sintomático, PCR-positivo después de la dosis 1, en participantes que recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo

Interpretación

Este análisis intermedio del ensayo de fase 3 de Gam-COVID-Vac mostró una eficacia del 91,6% contra COVID-19 y fue bien tolerado en una gran cohorte.

Discusión

Nuestros resultados provisionales del ensayo de fase 3 Gam-COVID-Vac muestran que la vacuna es 91 6% (95% CI 85 6-95 2) eficaz contra COVID-19 (desde el día 21 después de la primera dosis, el día en que se recibe la segunda dosis).

Nuestros resultados también mostraron que la vacuna fue 100% (95% CI 94 · 4–100) eficaz contra COVID-19 grave, aunque este fue un resultado secundario, por lo que los resultados son preliminares.

La vacuna fue bien tolerada, con 45 (0,3%) de 16.427 participantes en el grupo de vacuna que informaron eventos adversos graves, todos los cuales se consideraron no relacionados con la vacuna. Según el diseño del estudio, el punto de partida para contar los casos de COVID-19 para estimar la eficacia de la vacuna fue 21 días después de la dosis 1 (día de la administración de la dosis 2).

Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar la eficacia de un régimen de dosis única, nuestro punto de partida temprano nos permite observar un posible efecto protector parcial de una dosis única.

Las curvas de incidencia acumulada de COVID-19 de los casos de COVID-19 entre los grupos de placebo y vacuna comienzan a divergir entre 16 y 18 días después de la primera inmunización, lo que muestra el inicio temprano de un efecto parcialmente protector después de una vacuna de dosis única; sin embargo, el diseño del estudio no nos permite sacar conclusiones de estas observaciones.

La vacuna indujo fuertes respuestas inmunes humorales (n = 342) y celulares (n = 44) en todos los estratos de edad.

En particular, hubo algunos que no respondieron en el grupo de la vacuna (seis de 342), posiblemente debido a la inmunosenescencia en las personas mayores, las características individuales de la formación de una respuesta inmune o los trastornos inmunológicos concomitantes 17 (15%) de 114 participantes en el grupo de placebo tenían anticuerpos específicos de RBD el día 42, probablemente asociados con COVID-19 asintomático; sin embargo, ninguno de estos participantes resultó positivo en la PCR para el SARS-CoV-2, ni informaron la aparición de síntomas respiratorios en el diario electrónico o cuando fueron entrevistados como parte del seguimiento de telemedicina.

Las limitaciones del análisis intermedio de eficacia incluyen los pequeños tamaños de muestra dentro de los estratos de edad. Una mayor recopilación de datos permitirá aclarar los datos de eficacia dentro de los grupos de edad. Además, los casos de COVID-19 se detectaron mediante el autoinforme de síntomas de los participantes, seguido de una prueba de PCR, por lo que solo los casos sintomáticos de COVID-19 se incluyen en los análisis de eficacia.

Inicialmente, desarrollamos una vacuna en dos formas: líquida (que se almacena a –18 ° C) y liofilizada (que se almacena a 2–8 ° C). En este estudio, estudiamos la forma líquida de la vacuna que requiere almacenamiento a –18 ° C. El almacenamiento a 2-8 ° C, un perfil de temperatura favorable para la distribución mundial, ha sido aprobado por el Ministerio de Salud de la Federación de Rusia. Anteriormente informamos sobre las reacciones adversas locales y sistémicas posteriores a la vacuna de la vacuna Gam-COVID-Vac en una pequeña muestra de participantes.

En este análisis intermedio, informamos eventos adversos graves en más de 21.000 participantes (de los cuales más de 16,000 recibieron la vacuna). Se registraron 70 episodios de eventos adversos graves en 68 participantes de los dos grupos; ninguno de estos eventos se consideró relacionado con la vacuna.

Durante el estudio, se registraron cuatro muertes: tres en el grupo de la vacuna y una en el grupo de placebo. Ninguno se consideró relacionado con la vacuna, con confirmación por parte del IDMC. No se informaron eventos adversos posteriores a la vacunación en ninguno de estos participantes después de la vacunación.

Las dos muertes relacionadas con COVID-19 se debieron a afecciones cardiovasculares y endocrinológicas preexistentes exacerbadas por COVID-19. Teniendo en cuenta la duración del período de incubación descrito por la OMS y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), estos dos participantes probablemente ya estaban infectados con SARS-CoV-2 en el momento de la aleatorización y la vacunación.

Sobre la base de las pautas de la OMS y los CDC y la revisión de los datos clínicos subyacentes, el IDMC confirmó que los participantes estaban infectados y la enfermedad había progresado antes de que se desarrollara la inmunidad de la vacuna.

Entre los siete participantes asignados al grupo de placebo que se confirmó que tenían COVID-19 dentro de los primeros 7 días después de la primera dosis, no hubo condiciones comórbidas, a diferencia del grupo de la vacuna, en el que hubo tres participantes con una comorbilidad entre 25 que se confirmó que tenían COVID-19 dentro de los primeros 7 días.

En resumen, ambas muertes relacionadas con COVID-19 tienen varios puntos principales a considerar. Primero, a pesar de la prueba de PCR negativa en la selección y la ausencia de aumento de temperatura en el momento de la administración de la primera dosis de la vacuna, el inicio de los primeros síntomas de COVID-19 (4 a 5 días después de la primera dosis, similar al período de incubación promedio de COVID-19) testifica que los participantes habían sido infectados con SARS-CoV-2 antes o cerca del día de la vacunación, lo cual fue confirmado adicionalmente por el IDMC, sobre la base de las pautas de la OMS y los CDC y la revisión de los datos clínicos subyacentes.

En segundo lugar, ambos participantes se autoadministraron fármacos antiinflamatorios no esteroides sin informar a los médicos, lo que interfirió con el diagnóstico y la recepción de ayuda médica al momento de la admisión al hospital.

En tercer lugar, debido a los diagnósticos limitados en el cribado (limitaciones del examen y las pruebas médicas y el paciente sin conocimiento de las comorbilidades), cada participante tenía comorbilidades que solo se conocían después de la admisión al hospital. Los participantes que no han desarrollado inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2 (es decir, se infectaron antes de la vacunación o poco después de la vacunación) mostraron el curso clínico natural de COVID-19.

Hicimos otro análisis de la gravedad del curso de COVID-19 en los dos grupos, que mostró que en las primeras 2 semanas después de la primera dosis, no hubo diferencia significativa en la gravedad del curso de COVID-19 entre la vacuna y grupos de placebo. 

De 15 a 21 días después de la primera dosis, la eficacia fue del 73 al 6% (p = 0 048), luego a partir del día 21, la eficacia fue del 100% (p <0 0001; apéndice p 11). Por lo tanto, en este estudio, el análisis de eficacia se realizó 21 días después de la primera dosis, porque en ese momento se forma la respuesta inmune.

Actualmente, continúa un escrupuloso seguimiento, en particular para los casos de COVID-19. Todos los datos de seguridad se proporcionarán al regulador para su análisis. En este análisis intermedio, no hemos podido evaluar la duración de la protección; la mediana del tiempo de seguimiento fue de 48 días después de la primera dosis.

Aunque el estudio incluyó participantes con comorbilidades, no todos los grupos de riesgo están representados. Es necesario investigar más a fondo la vacuna en adolescentes y niños bajo Planes de Investigación Pediátricos, así como en mujeres embarazadas y lactantes. La mayoría de los participantes en nuestro ensayo eran blancos, por lo que agradecemos una mayor investigación en una cohorte más diversa.

Se han anunciado resultados provisionales sobre la eficacia de varias vacunas candidatas contra el SARS-CoV-2. El estudio de seguridad y eficacia de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proporciona un análisis de datos de cuatro ensayos controlados aleatorios en Brasil, Sudáfrica y el Reino Unido.

Se incluyeron 11.636 participantes en el análisis de eficacia principal. Entre los participantes que recibieron dos dosis estándar, la eficacia informada de la vacuna fue 62 · 1%, y en los participantes que recibieron una dosis baja seguida de una dosis estándar, la eficacia fue 90 · 0%, lo que resultó en una eficacia general de 70 · 4% .

BNT162b2, una vacuna basada en ARNm desarrollada por Pfizer / BioNTech ha informado de una eficacia del 95% contra COVID-19 en un ensayo de eficacia fundamental multinacional, controlado con placebo, ciego al observador 36.523 participantes sin infección inicial se incluyeron en el análisis de eficacia principal. En el grupo de estudio se observaron ocho casos de COVID-19 que comenzaron al menos 7 días después de la segunda dosis y en el grupo de placebo se observaron 162 casos. Hubo un caso de COVID-19 grave en un grupo de estudio que comenzó al menos 7 días después de la segunda dosis de BNT162b2.

Un estudio de fase 3, aleatorizado, estratificado, ciego al observador y controlado con placebo de una vacuna mRNA-1273 ha inscrito a 30.000 participantes, el 25% de los cuales tienen 65 años o más. Los resultados provisionales del ensayo sugieren una eficacia del 94% en base a 95 casos de COVID-19 asintomático entre los participantes: 90 en el grupo de placebo y cinco en el grupo de estudio.
Los resultados de este ensayo Gam-COVID-Vac no son diferentes a los informados para las otras vacunas.

Las estrategias de vacunación deben tener en cuenta una serie de preocupaciones con respecto a la prioridad del acceso a las vacunas COVID-19 en varios grupos de población, una evaluación confiable del riesgo de efectos adversos de la vacunación en grupos de población con mayor riesgo de COVID-19 grave (adultos mayores y personas con comorbilidades), logística de vacunas (suministro de cadena de frío), cobertura suficiente de inmunización y duración de la respuesta inmunitaria protectora.

Según los perfiles de productos objetivo de la OMS para las vacunas COVID-19, las características requeridas para el uso de emergencia durante un brote incluyen eficacia de al menos el 50%, idoneidad para su uso en adultos mayores, régimen máximo de dos dosis y protección durante al menos 6 meses.

Se necesitan más estudios de vacunas candidatas para obtener información sobre la duración de la respuesta inmunitaria protectora posterior a la vacuna. Sin embargo, los resultados sobre la eficacia y seguridad de los candidatos a la vacuna COVID-19 hasta ahora son prometedores. Nuestro análisis intermedio de este ensayo de fase 3 de Gam-COVID-Vac ha mostrado resultados prometedores.

Paralelamente a la implementación de múltiples ensayos clínicos (en Rusia, Bielorrusia, Emiratos Árabes Unidos e India), la vacuna ya se ha lanzado en Rusia para su uso por parte del público, principalmente en poblaciones de riesgo, trabajadores médicos y maestros, y Al 23 de enero de 2021, ya se habían administrado al público más de 2 millones de dosis de Gam-COVID-Vac (la farmacovigilancia y el monitoreo de la incidencia de eventos adversos raros están controlados por el Servicio Federal de Vigilancia en Salud).

Estamos realizando una investigación para investigar un régimen de dosis única de la vacuna (el ensayo clínico fue aprobado por el Comité Regulador y de Ética el 8 de enero de 2021, número 1).

Nuestro análisis intermedio del ensayo de fase 3 aleatorizado y controlado de Gam-COVID-Vac en Rusia ha demostrado una alta eficacia, inmunogenicidad y un buen perfil de tolerabilidad en participantes de 18 años o más.