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Resumen A pesar de los signos de infección, que incluyen pérdida del gusto, sequedad de boca y lesiones de las mucosas como ulceraciones, enantema y máculas, la participación de la cavidad oral en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es poco conocida. Para abordar esto, generamos y analizamos dos conjuntos de datos de secuenciación de ARN de una sola célula de las glándulas salivales menores humanas y la encía (9 muestras, 13,824 células), identificando 50 grupos de células. Utilizando la normalización y la anotación celular integradas, clasificamos 34 subpoblaciones celulares únicas entre las glándulas y la encía. Los factores de entrada viral del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), como los miembros de ACE2 y TMPRSS, se enriquecieron ampliamente en las células epiteliales de las glándulas y las mucosas orales. Utilizando evaluaciones ortogonales de expresión de ARN y proteínas, confirmamos la infección por SARS-CoV-2 en las glándulas y mucosas. La saliva de individuos infectados con SARS-CoV-2 albergaba células epiteliales que exhibían expresión de ACE2 y TMPRSS e infección sostenida por SARS-CoV-2. Se encontró que las fracciones de saliva acelular y celular de individuos asintomáticos transmitían el SARS-CoV-2 ex vivo. Las muestras de saliva y nasofaríngeas emparejadas mostraron distintas dinámicas de diseminación viral, y la carga viral salival se correlacionó con los síntomas de COVID-19, incluida la pérdida del gusto. Tras la recuperación, esta cohorte asintomática exhibió anticuerpos IgG salivales sostenidos contra el SARS-CoV-2.
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Se encontró ARN para el SARS-CoV-2 (rosa) y el receptor ACE2 (blanco) en las células de las glándulas salivales humanas, que están delineadas en verde.
Comentarios (EurekAlert)
Un equipo internacional de científicos ha encontrado evidencia de que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, infecta las células de la boca. Si bien es bien sabido que las vías respiratorias superiores y los pulmones son los sitios principales de infección por SARS-CoV-2, existen indicios de que el virus puede infectar células en otras partes del cuerpo, como el sistema digestivo, los vasos sanguíneos, los riñones y, como esta, muestra un nuevo estudio, la boca.
El potencial del virus para infectar múltiples áreas del cuerpo podría ayudar a explicar la amplia gama de síntomas que experimentan los pacientes con COVID-19, incluidos síntomas orales como pérdida del gusto, sequedad de boca y ampollas. Además, los hallazgos apuntan a la posibilidad de que la boca desempeñe un papel en la transmisión del SARS-CoV-2 a los pulmones o al sistema digestivo a través de la saliva cargada de virus de las células orales infectadas.
Una mejor comprensión de la participación de la boca podría informar estrategias para reducir la transmisión viral dentro y fuera del cuerpo. El equipo fue dirigido por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.
"Debido a la respuesta directa de los NIH a la pandemia, los investigadores del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial pudieron girar rápidamente y aplicar su experiencia en biología y medicina oral para responder preguntas clave sobre COVID-19". dijo Rena D'Souza, directora de NIDCR, DDS, MS, Ph.D. "El poder de este enfoque se ejemplifica en los esfuerzos de este equipo científico, que identificó un posible papel de la boca en la infección y transmisión del SARS-CoV-2, un hallazgo que se suma al conocimiento fundamental para combatir esta enfermedad ".
El estudio, publicado en Nature Medicine, fue dirigido por Blake M. Warner, DDS, Ph.D., MPH, investigador clínico asistente y jefe de la Unidad de Trastornos Salivales del NIDCR, y Kevin M. Byrd, DDS, Ph.D., en ese momento profesor asistente en la Escuela de Odontología Adams de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Byrd es ahora un becario de investigación Anthony R. Volpe en el Instituto de Investigación y Ciencia de la Asociación Dental Americana. Ni Huang, Ph.D., del Wellcome Sanger Institute en Cambridge, Reino Unido, y Paola Perez, Ph.D., de NIDCR, fueron los primeros coautores.
Los investigadores ya saben que la saliva de las personas con COVID-19 puede contener niveles altos de SARS-CoV-2, y los estudios sugieren que las pruebas de saliva son casi tan confiables como el frotis nasal profundo para diagnosticar COVID-19. Sin embargo, lo que los científicos no saben del todo es de dónde proviene el SARS-CoV-2 en la saliva.
En las personas con COVID-19 que tienen síntomas respiratorios, el virus en la saliva posiblemente proviene en parte del drenaje nasal o del esputo expulsado de los pulmones. Pero según Warner, es posible que eso no explique cómo el virus llega a la saliva de las personas que carecen de esos síntomas respiratorios.
"Según los datos de nuestros laboratorios, sospechamos que al menos parte del virus en la saliva podría provenir de los tejidos infectados en la boca", dijo Warner.
Para explorar esta posibilidad, los investigadores estudiaron tejidos orales de personas sanas para identificar las regiones de la boca susceptibles a la infección por SARS-CoV-2. Las células vulnerables contienen instrucciones de ARN para producir "proteínas de entrada" que el virus necesita para ingresar a las células.
Se encontró ARN para dos proteínas de entrada clave, conocidas como el receptor ACE2 y la enzima TMPRSS2, en ciertas células de las glándulas salivales y los tejidos que recubren la cavidad oral. En una pequeña porción de células de las glándulas salivales y gingivales (encías), el ARN para ACE2 y TMPRSS2 se expresó en las mismas células. Esto indicó una mayor vulnerabilidad porque se cree que el virus necesita ambas proteínas de entrada para acceder a las células.
"Los niveles de expresión de los factores de entrada son similares a los de las regiones que se sabe son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, como el tejido que recubre los conductos nasales de las vías respiratorias superiores", dijo Warner.
Una vez que los investigadores confirmaron que partes de la boca son susceptibles al SARS-CoV-2, buscaron evidencia de infección en muestras de tejido oral de personas con COVID-19. En las muestras recolectadas en los NIH de pacientes con COVID-19 que habían fallecido, el ARN del SARS-CoV-2 estaba presente en poco más de la mitad de las glándulas salivales examinadas.
En el tejido de la glándula salival de una de las personas que había muerto, así como de una persona viva con COVID-19 agudo, los científicos detectaron secuencias específicas de ARN viral que indicaban que las células estaban haciendo activamente nuevas copias del virus, lo que refuerza aún más la evidencia. para la infección.
Una vez que el equipo encontró evidencia de infección del tejido oral, se preguntaron si esos tejidos podrían ser una fuente del virus en la saliva. Este parece ser el caso. En personas con COVID-19 leve o asintomático, se descubrió que las células que se desprenden de la boca a la saliva contienen ARN del SARS-CoV-2, así como ARN para las proteínas de entrada.
Para determinar si el virus en la saliva es infeccioso, los investigadores expusieron la saliva de ocho personas con COVID-19 asintomático a células sanas cultivadas en un plato. La saliva de dos de los voluntarios provocó la infección de las células sanas, lo que plantea la posibilidad de que incluso las personas sin síntomas puedan transmitir el SARS-CoV-2 infeccioso a otras personas a través de la saliva.
Finalmente, para explorar la relación entre los síntomas orales y el virus en la saliva, el equipo recolectó saliva de un grupo separado de 35 voluntarios de los NIH con COVID-19 leve o asintomático. De las 27 personas que experimentaron síntomas, las que tenían virus en la saliva tenían más probabilidades de informar pérdida del gusto y el olfato, lo que sugiere que la infección oral podría ser la base de los síntomas orales de COVID-19.
En conjunto, dijeron los investigadores, los hallazgos del estudio sugieren que la boca, a través de células orales infectadas, juega un papel más importante en la infección por SARS-CoV-2 de lo que se pensaba anteriormente.
"Cuando se ingiere saliva infectada o se inhalan pequeñas partículas de ella, creemos que potencialmente puede transmitir el SARS-CoV-2 a nuestra garganta, nuestros pulmones o incluso nuestras entrañas", dijo Byrd.
Se necesitarán más investigaciones para confirmar los hallazgos en un grupo más grande de personas y para determinar la naturaleza exacta de la participación de la boca en la infección y transmisión del SARS-CoV-2 dentro y fuera del cuerpo.
"Al revelar un papel potencialmente subestimado de la cavidad oral en la infección por SARS-CoV-2, nuestro estudio podría abrir nuevas vías de investigación que conduzcan a una mejor comprensión del curso de la infección y la enfermedad. Esta información también podría informar las intervenciones para combatir el virus y aliviar los síntomas orales de COVID-19 ", dijo Warner.