Nossa compreensão do impacto do COVID-19 no sistema cardiovascular está em constante evolução. À medida que entramos em uma nova era de sobrevivência, pesquisas adicionais são necessárias para catalogar a carga de sintomas cardiopulmonares persistentes. Também são necessárias pesquisas para aprender como o manejo agudo pode alterar a probabilidade e prevalência dessa síndrome crônica.

Em 2020, a doença coronavírus 2019 (COVID-19) foi a terceira principal causa de morte com uma estimativa de 345.323 mortes nos EUA. Talvez mais do que qualquer outra doença transmissível, COVID-19 cativou a comunidade de cardiologia devido às suas ligações aparentes com doença cardiovascular (DCV).

A novidade do vírus levou a uma confiança precoce em pequenos relatos de casos e explicações teóricas para explicar e prever o impacto nas DCV. Agora, mais de um ano desde o início da pandemia, surgiram estudos mais maduros que refinam nossa compreensão da interação entre COVID-19 e o coração.

No início da pandemia, os pacientes com comorbidades cardiovasculares eram mais vulneráveis ​​a infecções graves. A especificidade da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) para a proteína da enzima conversora da angiotensina-2 (ACE-2) alimentou mais preocupações sobre lesão do sistema cardiovascular e gerou temores sobre o uso simultâneo de drogas, incluindo inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina.

Os primeiros relatos de caso descreveram um espectro de manifestações cardiovasculares da infecção por COVID-19, incluindo miocardite, cardiomiopatia de estresse, infarto do miocárdio (MI) e arritmia. Para combater uma nova doença, a comunidade cardiológica implementou sua tecnologia mais avançada, incluindo ressonância magnética cardíaca (CMR), que caracterizou as consequências agudas e crônicas da infecção por SARS-CoV-2, mas as descobertas frequentemente deixam para médicos com mais perguntas do que respostas.

Agora, mais de um ano desde os primeiros casos relatados em 2020, a comunidade global está em um ponto crítico na linha do tempo da pandemia. Com os sobreviventes superando os infectados e com vacinas em distribuição, mais atenção pode ser dada aos efeitos cardiovasculares de longo prazo do COVID-19.

No entanto, como os picos continuam em todo o mundo devido a novas variantes e um atraso na distribuição da vacina, a comunidade médica deve permanecer informada sobre o mais recente manejo baseado em evidências da infecção aguda por COVID-19.

A doença coronavírus 2019 (COVID-19) tem sido a causa de morbidade e mortalidade significativas em todo o mundo. Os autores revisaram a literatura até o momento sobre as consequências de curto e longo prazo da síndrome respiratória aguda grave da infecção cardíaca por SARS-CoV-2.

> Mecanismo de lesão cardíaca em COVID-19

A troponina cardíaca é um teste muito específico para lesão miocárdica, que pode ser medida por ensaios convencionais ou de alta sensibilidade. Em particular, uma troponina elevada (definida como estando acima do percentil 99 do limite superior de referência) não necessariamente equivale a um infarto do miocárdio (IM). De acordo com a 4ª definição universal, os critérios para IM requerem um padrão de aumento/queda da troponina com pelo menos um valor acima do percentil 99 junto com outros sintomas ou sinais de isquemia.

Um IM tipo 1 ocorre devido a um evento agudo de ruptura/erosão da placa, que também foi visto no contexto de outras infecções virais, enquanto um IM tipo 2 é devido a "isquemia sob demanda" no contexto de uma incompatibilidade de oferta/demanda de oxigênio derivada de estressores, como hipóxia, hipoperfusão e taquicardia, que pode ocorrer em COVID-19, bem como em outras doenças críticas. Ambos os tipos de IM foram relatados no COVID-19.

Ainda assim, paradoxalmente, houve uma redução de aproximadamente 20% nas taxas de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) durante a pandemia de COVID-19. Mecanismos alternativos foram postulados por trás dessa redução no STEMI, mas a principal preocupação era que os pacientes evitavam cuidados hospitalares por medo de contrair o vírus.

Além do infarto agudo do miocárdio, a troponina elevada pode acompanhar uma série de outras apresentações cardiovasculares de COVID-19, incluindo miocardite viral, lesão por tempestade de citocinas cardíacas indiretas, cardiomiopatia de estresse, insuficiência cardíaca (IC), embolia pulmonar e arritmias ou refletir uma DCV ou anormalidades na estrutura cardíaca.

A prevalência de lesão cardíaca, medida pela troponina cardíaca elevada, na ordem de 20-40% entre os primeiros pacientes com COVID-19 grave relatados (hospitalizados) atraiu a atenção da cardiologia e da comunidade médica em geral. À medida que a virologia do SARS-CoV-2 se tornou clara, sua interação com a proteína ACE2 encontrada nos cardiomiócitos apoiou a plausibilidade fisiológica da lesão viral cardíaca direta.

Um precedente foi estabelecido com um coronavírus relacionado, o SARS-CoV-1, que causou o primeiro surto de SARS na Ásia, por meio do qual o RNA viral foi isolado do tecido cardíaco. Além disso, indivíduos com DCV, como doença arterial coronariana (DAC) e IC, e aqueles com fatores de risco para DCV, como hipertensão, diabetes e obesidade, demonstraram ser mais suscetíveis a infecções graves, levantando preocupações de que o coração possa estar um alvo viral direto e se torna mais vulnerável se for comprometido.

Em relação à etiologia da lesão miocárdica na COVID-19, nosso conhecimento evoluiu desde o início do surto. Estudos histopatológicos maiores desafiaram as configurações iniciais de lesão cardíaca, demonstrando que a prevalência de miocardite e toxicidade viral direta para os miócitos são extremamente raras.

Em uma das maiores séries de autópsias cardíacas até hoje, Lindner et al. demonstraram que, embora o RNA viral tenha sido isolado do tecido cardíaco, a hibridização in situ localizou o local da infecção não nos cardiomiócitos, mas no interstício e nos macrófagos infiltrantes. Além disso, não houve nenhum caso confirmado de miocardite de acordo com os critérios de Dallas. Outros estudos patológicos também não conseguiram documentar a infecção direta de cardiomiócitos.

Em particular, como as características do novo coronavírus foram rapidamente catalogadas no início da pandemia, pouco foi feito para compará-las com os grupos de controle apropriados. Pesquisas recentes colocaram COVID-19 no contexto do panorama mais amplo de cuidados intensivos.

Metkus e colaboradores compararam a elevação da troponina na síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) COVID-19 versus SDRA não COVID-19 entre quase 250 pacientes intubados em um grande sistema hospitalar e mostraram que a lesão miocárdica era realmente menos comum em pacientes com COVID-19 do que em pacientes com SDRA não COVID-19 após levar em consideração o grau de doença crítica e disfunção orgânica. Os pacientes com COVID-19 tinham oxigenação e hemodinâmica mais pobres, reforçando a lesão cardíaca indireta secundária à doença crítica como o mecanismo mais provável em jogo.

Esses achados são reforçados pelas altas taxas de lesão miocárdica observadas em outras infecções sistêmicas além da COVID-19, incluindo sepse, documentadas na literatura de terapia intensiva.

Embora outras manifestações cardíacas, como miocardite, cardiomiopatia de estresse e infarto do miocárdio tenham sido descritas no COVID-19 e não devam ser excluídas, colocar COVID-19 no contexto de outras doenças críticas recalibrou nossa compreensão da lesão miocárdica para reconhecer mecanismos mais prevalentes, como hipoxemia e comprometimento hemodinâmico.

Ainda que a lesão do miocárdio no COVID-19 pode não ser exclusiva do vírus, o grau de doença que pode causar fala de atributos patogênicos únicos.

O mecanismo responsável provavelmente está relacionado à sua capacidade de estimular uma resposta inflamatória robusta. Em estudos de lesão miocárdica em COVID-19, os preditores de elevação da troponina demonstraram consistentemente associações com marcadores inflamatórios, incluindo proteína C reativa (PCR), dímero D, ferritina e fibrinogênio. Estudos patológicos têm apoiado essa relação, demonstrando maior expressão de citocinas com cargas virais mais altas.

Enquanto a fase hiperinflamatória inflige muito do comprometimento respiratório e circulatório mediado por lesão indireta do miocárdio na infecção grave, a inflamação era anteriormente conhecida por mediar diretamente a DCV, como visto na aterosclerose e outros estados hiperinflamatórios, incluindo sepse e linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH).

Os cardiomiócitos expressam receptores para citocinas, incluindo fator de necrose tumoral e interleucina-6, cujos efeitos podem reduzir a inotropia secundária a alterações na sinalização de catecolaminas e causar dano citotóxico. Além disso, as citocinas interrompem o endotélio vascular para promover a migração inflamatória e podem causar endotelite, microtrombos e lesão microvascular que foram descritos no COVID-19.

A ecocardiografia refinou ainda mais nossa compreensão do dano miocárdico no COVID-19, detalhando certos padrões funcionais de lesão. Szekely et al. descobriram que a disfunção do ventrículo direito (VD) foi a anormalidade ecocardiográfica mais comum em uma série de 100 pacientes com COVID-19 hospitalizados, entre quase 40%, com o comprometimento do VD mais associado a descompensações clínicas. A disfunção do VD também foi a anormalidade mais comum observada em uma coorte multicêntrica internacional de mais de 300 pacientes com COVID-19 hospitalizados, cerca de 26%.

No entanto, um espectro completo de disfunção foi observado em ambos os estudos, incluindo disfunção sistólica global e regional do ventrículo esquerdo (VE), disfunção diastólica e derrames pericárdicos. A prevalência de disfunção do VD indica que COVID-19 é um patógeno predominantemente respiratório com tendência à trombose venosa profunda e embolia pulmonar, podendo comprometer a resistência vascular pulmonar e aumentar as condições de carga do VD.

> Elevação da troponina: implicações prognósticas

Deixando de lado o mecanismo de lesão, a elevação detectável da troponina tem valor prognóstico na infecção aguda por COVID-19. Shi e colaboradores foram os primeiros a relatar maior mortalidade em pacientes com troponina elevada de uma coorte de centro único em Wuhan, encontrando um risco de morte de três a quatro vezes maior.

Posteriormente, Lombardi et al. validaram esses achados em uma coorte multicêntrica na Itália com mais de 600 pacientes, embora com uma razão de risco mais atenuada de 1,7. Em uma das mais diversas coortes estudadas com mais de 2.000 pacientes internados em um sistema hospitalar da cidade de Nova York, Smilowitz et al. ilustraram que o risco de morte era duas vezes maior entre os pacientes com troponina elevada.

É importante destacar que o grau de evelação da troponina foi associado a doenças mais graves (como por exemplo, necessidade de admissão no UTI, necessidade de ventilação mecânica, alta para hospício ou morte).

Embora esses estudos seminais tenham definido a elevação da troponina como maior que o percentil 99 do limite superior do normal, Qin e colaboradores ilustraram que a elevação da troponina na infecção por COVID-19 estava associada à mortalidade 19 a 50% menor do que tradicionalmente usados nos ajustes.

Além disso, o risco de mortalidade e resultados adversos parece ser contínuo com o grau de elevação da troponina. A troponina mais alta continua a amplificar o risco, fornecendo aos médicos uma avaliação de risco quantitativa e não apenas qualitativa para os pacientes. Como tal, a medição da troponina para pacientes hospitalizados com COVID-19 foi integrada à prática clínica de rotina e algoritmos de gerenciamento.

No caso dos hospitais, serve para prever a trajetória e identificar os pacientes que podem necessitar de recursos mais intensivos, principalmente em tempos de escassez. Diversas diretrizes da sociedade, incluindo a Organização Mundial da Saúde e a Diretriz Clínica Chinesa para COVID-19, recomendam medir a troponina para todos os pacientes internados, enquanto outras, incluindo o American College of Cardiology (ACC), recomendam o teste quando clinicamente indicado.

Figura 1: Gráfico de pizza simbólico que ilustra as causas comuns de lesão indireta do miocárdio e causas mais raras de lesão direta do miocárdio na infecção por COVID-19

> Papel da ressonância magnética cardíaca (RMC)

A plausibilidade fisiopatológica de COVID-19 causando infecção miocárdica direta e relatos de casos iniciais que invocam miocardite levaram ao aumento do interesse no uso de RMC, agora a modalidade diagnóstica não invasiva preferida para miocardite aguda. Os primeiros relatos de caso de miocardite na infecção aguda por COVID-19 relataram uma prevalência de cerca de 7%; no entanto, esses estudos foram prejudicados por critérios diagnósticos inconsistentes e tamanhos de amostra limitados.

Conforme discutido acima no contexto de estudos histopatológicos, a prevalência de miocardite em COVID-19 é agora considerada extremamente rara e estudos de coorte multicêntricos retrospectivos maiores descobriram que é de 1% ou menos.

Reconhecendo a baixa probabilidade pré-teste de miocardite por COVID-19 e considerando as causas mais prováveis ​​de lesão miocárdica, é necessário rever o uso da RMC. Em particular com o RMC, o maior tempo de exploração e logística necessários para acomodar exames em pacientes intubados (incluindo pacientes em transição de e para ventiladores de scanner seguros) aumentam o risco de exposição para profissionais de saúde.

> COVID-19 e retorno ao jogo para atletas

A questão de quando um atleta competitivo pode voltar a jogar (RTP) após a infecção por COVID-19 representa um desafio urgente e importante para o campo da cardiologia. A urgência é impulsionada pelo fato de que as organizações esportivas, desde profissionais até recreativas, foram algumas das primeiras a retornar a toda velocidade durante a pandemia. Essa corrida coletiva para retornar começou com poucos dados sobre como fazer isso com segurança após uma infecção.

A importância ficou clara, pois a miocardite é uma possível sequela da infecção por COVID-19 e causa de morte em jovens atletas. O exercício com miocardite ativa pode levar ao aumento da inflamação e a um ambiente pró-arritmogênico. Além disso, o coração de atleta pode apresentar anormalidades de tamanho, função e resposta ao exercício que tornam difícil distingui-lo de um coração inflamado ou ferido.

O exercício intenso pode causar elevações transitórias das troponinas e achados de imagem sugestivos de fadiga cardíaca e inflamação do miocárdio. Com milhares de atletas ansiosos para voltar à ação, como fazê-lo com segurança se tornou uma questão central no campo da cardiologia durante a pandemia.

Em maio de 2020, a Seção de Cardiologia de Esportes e Exercícios do ACC emitiu seu primeiro conjunto de recomendações RTP. Para os atletas que experimentaram uma infecção sintomática, eles recomendaram um período de descanso de 2 semanas após a resolução dos sintomas, uma avaliação cardíaca (eletrocardiograma, ecocardiograma ou troponina de alta sensibilidade) e imagens cardíacas adicionais com quaisquer anormalidades.

Se miocardite fosse detectada, os médicos eram encaminhados às diretrizes existentes da American Heart Association (AHA)/ACC para miocardite, que recomendam a abstenção de esportes por 3-6 meses. Seis meses depois, a Seção atualizou e expandiu essas diretrizes para incluir recomendações específicas para a idade e recomendações detalhadas para triagem de troponina e RMC. Seguiu-se uma Declaração de Consenso de Especialistas, recomendando contra o uso de triagem baseada em RMC de todos os atletas com infecção anterior por COVID-19.

Felizmente, os dados de registro mais recentes mostram que o RTP nacional tem sido um empreendimento seguro. Um estudo com 789 atletas profissionais submetidos a um protocolo de teste cardíaco RTP após a infecção por COVID-19 encontrou evidências de imagem de doença cardíaca inflamatória em 5 atletas (0,6%). O protocolo de triagem cardíaca incluiu troponina, ECG e ecocardiografia transtorácica; A RMC ou ecocardiografia de estresse foi realizada apenas em atletas com triagem cardíaca inicial anormal.

Não foi produzido eventos cardíacos adversos nos atletas que se submeteram a exames cardíacos e voltaram a jogar.

Orientar um paciente no retorno ao atletismo após a infecção por COVID-19 é um processo desafiador. Os dados do COVID-19 estão evoluindo rapidamente, a cardiologia do esporte é um campo relativamente nascente e o coração de atleta é um substrato único. Isso se combina para produzir mais incerteza do que respostas claras ao se aproximar do retorno ao jogo. No entanto, conforme o tempo passou e mais dados surgiram, esse retorno, quando orientado pelas recomendações de triagem atuais, pode ser feito com segurança.

Conforme os profissionais de saúde e pesquisadores continuam a aprender, classificar e tratar os riscos cardiovasculares agudos de COVID-19, muitos provedores de ambulatórios estão sendo inundados com pacientes com sintomas persistentes após uma infecção aguda, conhecida na mídia popular como “COVID prolongado”.

Com o maior reconhecimento desta síndrome em curso, os investigadores estabeleceram as seguintes definições:

• Síndrome COVID pós agudo (PACS) para sintomas persistentes após 3 semanas.

• Síndrome COVID crônico para sintomas persistentes após 12 semanas.

O National Institutes of Health também se referiu ao "COVID prolongado" como sequela pós-aguda da infecção por SARS-CoV-2 (PASC). Os sintomas relatados abrangem uma ampla variedade de queixas cardiopulmonares e neurológicas, incluindo fadiga, palpitações, dor torácica, dispneia, confusão mental e disautonomia.

Embora os primeiros estudos tenham estimado a prevalência de COVID prolongado em 30-80%, eles foram limitados por um foco primário em pacientes hospitalizados. Em uma coorte não hospitalizada de 272 pessoas nos EUA, 35% relataram que não estavam na linha de base 14-21 dias após o diagnóstico de COVID-19.

Novos estudos estão usando tecnologia móvel para permitir que os respondedores monitorem diretamente e relatem seus sintomas para rastreamento de sintomas agudos e de longo prazo. Embora pessoas mais velhas com múltiplas comorbidades tenham risco aumentado de COVID prolongado, cerca de 20% dos jovens, com idades entre 18 e 34 anos, e sem comorbidades, também continuaram a relatar sintomas contínuos em 14-21 dias.

Em relação aos sintomas cardiovasculares específicos, aproximadamente 20% dos indivíduos relataram dor torácica e 14% relataram palpitações aos 60 dias. Acredita-se que a inflamação e o aumento da demanda miocárdica e metabólica contribuam para a persistência dos sintomas cardiovasculares, como foi observado em outras infecções graves por coronavírus, como a SARS.

Um número crescente de pacientes e estudos de caso também está observando uma ligação entre COVID-19 e a síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). POTS é caracterizada por mudanças na freqüência cardíaca com mudanças na posição, muitas vezes acompanhadas por palpitações e diminuição da tolerância ao exercício. O POTS foi anteriormente associado a doenças pós-virais, mas o mecanismo exato é desconhecido.

Uma hipótese conectando POTS com COVID-19 é baseada em sua interação conhecida com a proteína ACE2 expressa em neurônios. Os pesquisadores levantam a hipótese de que isso pode alterar a regulação normal da pressão arterial mediada pela ECA2, levando à hipotensão e disautonomia. O manejo de POTS e disautonomia concentra-se principalmente na educação, exercícios e reposição de sal e líquidos. Agentes como a midodrina podem melhorar o tônus ​​vascular, enquanto os beta-bloqueadores e a ivabradina podem ajudar a controlar as palpitações.

Com 20-30% dos pacientes ambulatoriais e até 80% dos pacientes hospitalares com sintomas persistentes, os provedores e pesquisadores agora têm a responsabilidade de reconhecer e controlar a carga persistente da infecção por COVID-19. Muitos se recuperam lentamente por conta própria por meio de orientação antecipatória e exercícios leves.

No entanto, a British Thoracic Society estabeleceu diretrizes para o acompanhamento de todos os pacientes, independentemente da gravidade, em 12 semanas com uma radiografia de tórax e avaliação clínica para avaliar a necessidade de testes adicionais.

Recomenda-se que as pessoas com COVID-19 grave sejam acompanhadas mais cedo, em 4 a 6 semanas, para avaliar a necessidade de mais testes e reabilitação multidisciplinar. Eletrocardiogramas seriados e ecocardiogramas podem ser usados ​​para monitorar pessoas com sintomas cardíacos persistentes, embora imagens avançadas devam ser analisadas caso a caso.

Figura 2: Revisão da prevalência de COVID prolongado, definições e manifestações sintomáticas e princípios atuais de tratamento para a possível sobreposição de COVID/ síndrome de taquicardia ortostática postural

Já se passou algum tempo desde que a comunidade médica global se deparou com uma nova doença de proporções pandêmicas. Desvendar os mistérios de COVID-19 tem sido um exercício de ciência e experimentação diligentes. Os mais recentes estudos observacionais, patológicos, de imagem e clínicos esclareceram os impactos de curto e longo prazo do COVID-19 no sistema cardiovascular e atualizaram nossa compreensão de várias maneiras.

A lesão miocárdica em COVID-19 parece ser predominantemente mediada pela gravidade da doença crítica, em vez de lesão miocárdica direta por partículas virais. Embora a lesão miocárdica não seja exclusiva do COVID-19 e seja observada em outros lugares na literatura de cuidados intensivos em sepse e SDRA, a resposta hiperinflamatória precipitada por COVID-19 é uma característica única e pode mediar os cursos clínicos mais graves observados em comparação com outros vírus.

No mínimo, o COVID-19 reforçou a interação crítica entre inflamação e DCV e deve conduzir a trabalhos futuros neste campo. Embora a lesão miocárdica na forma de troponina elevada seja prevalente e prognóstica na infecção aguda por COVID-19, estudos recentes sugerem que a troponina elevada é um marcador da gravidade da doença e o substrato subjacente, em vez de um mediador, independentemente dos resultados.

Embora a RMC continue sendo uma ferramenta poderosa para o diagnóstico de miocardite aguda, ela deve ser usada com cautela, considerando a baixa prevalência de linha de base estabelecida nos estudos até o momento, bem como o risco de exposição dos profissionais de saúde. Estudos são necessários para compreender a relevância clínica dos sinais inflamatórios persistentes observados em sobreviventes e como isso pode ser comparado ou contrastado com aqueles que se recuperam de outros vírus comuns ou doenças críticas.

O RMC pode ter um papel mais focado no fornecimento de recomendações para populações de risco, como atletas, no entanto, raramente deve ser a modalidade de primeira linha e os achados de imagem por si só não devem servir de base para o diagnóstico de miocardite aguda.

Finalmente, conforme entramos em uma nova era de sobrevivência, mais pesquisas são necessárias para catalogar a carga de sintomas cardiopulmonares persistentes que têm implicações significativas para o bem-estar do paciente e as economias globais em relação à capacidade de retornar ao trabalho. A pesquisa também é necessária para confirmar se as terapias existentes para disautonomia, incluindo POTS, são eficazes na população COVID de longo prazo, e como o tratamento agudo pode alterar a probabilidade e prevalência desta síndrome crônica.

Embora as questões permaneçam e continuem a surgir em relação ao COVID-19 e às doenças CV, a pandemia mostrou que a comunidade científica está engajada de forma única e é capaz de fornecer essas respostas críticas.