Antecedentes

COVID-19 se asocia con un estado protrombótico que conduce a resultados clínicos adversos. Se desconoce si la anticoagulación terapéutica mejora los resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Nuestro objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de la anticoagulación terapéutica versus profiláctica en esta población.

Métodos

Hicimos un ensayo pragmático, abierto (con adjudicación ciega), multicéntrico, aleatorizado y controlado, en 31 sitios en Brasil. Los pacientes (≥18 años) hospitalizados con COVID-19 y concentración elevada de dímero D, y que tenían síntomas de COVID-19 durante hasta 14 días antes de la aleatorización, fueron asignados al azar (1: 1) para recibir anticoagulación terapéutica o profiláctica.

La anticoagulación terapéutica fue rivaroxabán oral intrahospitalario (20 mg o 15 mg al día) para pacientes estables, o enoxaparina subcutánea inicial (1 mg / kg dos veces al día) o heparina intravenosa no fraccionada (para lograr una concentración de 0 · 3–0 · 7 UI / mL de concentración anti-Xa) para pacientes clínicamente inestables, seguido de rivaroxabán hasta el día 30.

La anticoagulación profiláctica fue enoxaparina estándar en el hospital o heparina no fraccionada. El resultado primario de eficacia fue un análisis jerárquico del tiempo hasta la muerte, la duración de la hospitalización o la duración del oxígeno suplementario hasta el día 30, analizado con el método del índice de victorias (un índice> 1 refleja un mejor resultado en el grupo de anticoagulación terapéutica) en la intención -población a tratar.

El resultado primario de seguridad fue hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante durante 30 días. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04394377) y está completo.

Resultados

Desde el 24 de junio de 2020 hasta el 26 de febrero de 2021, se seleccionaron 3.331 pacientes y se asignaron aleatoriamente 615 (311 [50%] al grupo de anticoagulación terapéutica y 304 [50%] al grupo de anticoagulación profiláctica). 576 (94%) estaban clínicamente estables y 39 (6%) clínicamente inestables.

Un paciente, en el grupo terapéutico, se perdió durante el seguimiento debido a la retirada del consentimiento y no se incluyó en el análisis primario.

El resultado primario de eficacia no fue diferente entre los pacientes a los que se les asignó anticoagulación terapéutica o profiláctica, con 28 899 (34,8%) victorias en el grupo terapéutico y 34 288 (41,3%) en el grupo profiláctico (proporción de victorias 0,86 [95 % IC 0 · 59–1 · 22], p = 0 · 40).

Se observaron resultados consistentes en pacientes clínicamente estables y clínicamente inestables.

El resultado de seguridad primario de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante ocurrió en 26 (8%) pacientes a los que se les asignó anticoagulación terapéutica y siete (2%) a las que se les asignó anticoagulación profiláctica (riesgo relativo 3 · 64 [IC 95% 1 · 61–8 · 27 ], p = 0 · 0010).

La reacción alérgica a la medicación del estudio ocurrió en dos (1%) pacientes en el grupo de anticoagulación terapéutica y tres (1%) en el grupo de anticoagulación profiláctica.

Análisis de resultado primario: (A) Análisis jerárquico del índice de victorias de muerte, duración de la hospitalización y duración del uso de oxígeno (resultado primario) durante 30 días. (B) Curvas de mortalidad acumulada a lo largo de 30 días en los dos grupos de estudio. (C) Número de victorias por grupo para componentes individuales del resultado primario.

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio

COVID-19 se ha asociado con una mayor incidencia y magnitud de complicaciones trombóticas en comparación con otras infecciones respiratorias, y se ha demostrado que la trombosis conduce a peores resultados en estos pacientes. Los estudios observacionales han sugerido que la anticoagulación tanto terapéutica como profiláctica podría estar asociada con una menor mortalidad hospitalaria y una intubación menos frecuente en comparación con ningún tratamiento anticoagulante. Por lo tanto, la anticoagulación terapéutica se ha considerado una opción de tratamiento para los pacientes hospitalizados con COVID-19, sobre la base de evidencia de baja calidad.

Se realizaron búsquedas en MEDLINE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), Web of Science y Scopus utilizando los términos (“rivaroxaban” O “apixaban” O “dabigatrán” O “edoxabán” O “heparina” O “enoxaparina”) Y (“SARS-CoV-2” O “COVID” O “coronavirus” O “COVID-19”) Y (“aleatorizados” O “ensayos clínicos”), sin restricciones de fecha o idioma. No encontramos ningún ensayo clínico aleatorizado publicado que evalúe los efectos de la anticoagulación terapéutica sobre los resultados clínicos en COVID-19.

Valor agregado de este estudio

Nuestro estudio es el primer ensayo clínico aleatorizado con un tamaño de muestra calculado para evaluar el efecto del uso terapéutico de un anticoagulante oral sobre los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19 y concentración elevada de dímero D en comparación con la anticoagulación profiláctica.

Los resultados del presente estudio muestran que, en pacientes hospitalizados con COVID-19 y concentración elevada de dímero D, la anticoagulación terapéutica con rivaroxabán en pacientes clínicamente estables y heparina en pacientes clínicamente inestables no mejoró los resultados clínicos ni redujo la muerte, y aumentó el sangrado cuando en comparación con la tromboprofilaxis con heparina.

Nuestro protocolo y plan de análisis estadístico se hicieron públicos y se registraron antes de cerrar la base de datos, y el estudio se diseñó para minimizar el sesgo mediante un protocolo pragmático que se siguió estrictamente. Todos los resultados clínicos, incluidos los eventos hemorrágicos y trombóticos, fueron adjudicados de manera sistemática y centralizada por un comité de eventos clínicos cuyos miembros estaban enmascarados para la asignación de tratamiento.

Proporcionamos descripciones claras y detalladas de los parámetros clínicos y las definiciones de los resultados clínicos. Por lo tanto, nuestro estudio proporciona evidencia de alta calidad para guiar la práctica clínica en un campo donde la mayoría de las decisiones médicas se han tomado sobre la base de evidencia de baja calidad.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Al contrario de lo que se ha demostrado en los datos preliminares con el uso de heparinas, el estudio actual mostró que una estrategia que utiliza principalmente un anticoagulante oral en una dosis terapéutica no resultó en una mejoría clínica de los pacientes hospitalizados con COVID-19.

Debido a que el enfoque de anticoagulación más favorable durante la hospitalización aún no está definido, y se han utilizado muchas estrategias no autorizadas y no basadas en evidencia, nuestros resultados ayudarán a los médicos en el proceso de toma de decisiones al tratar a los pacientes en este entorno clínico.

Financiación: Coalición COVID-19 Brasil, Bayer SA.