Introducción
En el siglo 21, el marco de la biomedicina, la investigación y la práctica clínica han comenzado a cambiar alejándose de los modelos universales de enfermedad que se generalizan a partir del examen minucioso de las partes enfermas (órganos, tejidos, células o moléculas) hacia un enfoque que celebra la "medicina personalizada" y se enfoca, al menos nominalmente, en la persona como una unidad de análisis. Superficialmente, esta transición parece marcar un regreso a la temprana concepción moderna del paciente como "persona enferma", cuya enfermedad se consideraba inseparable de su compleja herencia constitucional y experiencia vivida.
Sin embargo, en la práctica, la medicina personalizada aún tiende a reducir al paciente a una colección de secuencias moleculares precisas con un fenotipo detallado ("medicina de precisión"). A medida que la investigación biomédica y la práctica clínica intentan ensamblar estas piezas atomizadas en un todo significativo, el proceso de poner al paciente de vuelta junto nuevamente –rearmando piezas dispersas- ha demostrado ser altamente complejo.
Una desilusión de la era posgenómica es lo poco que el Proyecto del Genoma Humano nos enseñó hasta ahora acerca de la enfermedad humana.2 Solo una pequeña minoría de enfermedades son causadas por trastornos monogénicos (u oligogénicos). En cambio, son las interacciones complejas entre numerosos factores genéticos y ambientales las que determinan el fenotipo de la enfermedad.
Estas observaciones, junto con el aumento la disponibilidad de datos bioinformáticos y la detección de interacciones de alto rendimiento, han llevado a una nueva ciencia de "medicina de red" (network medicine) enfocada en las estructuras interrelacionales que emergen de interacciones complejas entre genes, proteínas, medio interno y entorno externo.3 Los biólogos de red se hacen eco de un linaje de historia médica crítica, sociología y antropología que durante mucho tiempo ha argumentado que el reduccionismo biomédico omite aspectos cruciales de la etiología, patobiología, pronóstico y tratamiento de enfermedades humanas.
Las críticas del reduccionismo por los médicos y los científicos sociales y de la biología de redes, biología de sistemas, bioinformática y ciencia de la complejidad parecen ignorarse mutuamente casi por completo. Una intersección potencialmente productiva entre las dos corrientes intelectuales, sin embargo, tiene implicaciones importantes para nuestro futuro post-ómicas.
El atractivo del reduccionismo
Aunque el reduccionismo en el pensamiento científico se remonta al materialismo de Descartes o incluso el atomismo de Demócrito, una consideración formal del reduccionismo en la filosofía moderna de la ciencia fue tal vez más claramente articulada en el ensayo de Nagel de 1949, "El significado de la reducción en las ciencias naturales", que describió la reducción como la aclaración de un campo usando las herramientas de otro campo más fundamental -por ejemplo, la explicación de los fenómenos biológicos usando los principios de la física.4 Los debates subsiguientes sobre el reduccionismo en las ciencias físicas abordaron la cuestión de si una ciencia puede ser "reducida" a otra o si los campos de conocimiento independientes muestran propiedades irreducibles o emergentes.5
El reduccionismo en la ciencia y en la práctica médica, sin embargo, a menudo se equipara con las concepciones más antiguas de la enfermedad como algo que puede ser separado de la persona enferma y escudriñado con herramientas analíticas sucesivamente más finas.6 Este acercamiento ontológico a la enfermedad - estudiando enfermedades como categorías conocibles que existen en el mundo - estaba en el corazón de la observación empírica defendida en el siglo XVII por Thomas Sydenham, quien mantuvo que para descubrir remedios específicos para enfermedades específicas, "es necesario que todas las enfermedades se reduzcan a definitiva a ciertas especies ... con el mismo cuidado expuesto por los botánicos en sus fitologías". 7
Los historiadores de la medicina han mapeado la historia de la especificidad de la enfermedad como reducciones sucesivas en la visión sobre las lesiones (Fig. 1): a medida que el análisis se volvió más refinado y más estrecho, el poder de explicaciones e intervenciones biomédicas aumentó. Por lo tanto, los enlaces se pueden extraer de las nosologías botánicas de la enfermedad de Sydenham al Trabajo del siglo XVIII de Giambattista Morgagni, quien describió al órgano afectado por la lesión como el "asiento de la enfermedad", y Xavier Bichat, que caracterizó a la patología como la inflamación de distintos tejidos dentro de los órganos. En el siglo XIX, una ciencia de la patología celular redujo el alcance de la lesión aún más, y el siglo 20 vio la exploración de las bases moleculares de la enfermedad.
Una lógica similar del reduccionismo dentro del diagnóstico y la terapéutica siguieron los principios de Paul Ehrlich- la visión del siglo XX de las "balas mágicas" que podrían actuar sobre una única enfermedad a la vez que ahorraría tejido saludable dando lugar simultáneamente a la teoría del "receptor" en farmacología e inmunología y a la esperanza de que cada enfermedad pueda contener un objetivo específico único para productos quimioterapéuticos potentes, selectivos y adaptados.8
La importancia de visualizar la enfermedad a través de lentes de creciente aumento se reflejaron en el nuevo género de la conferencia clínico-patológica, primero organizada por el hematólogo Richard Cabot en el Hospital General de Massachusetts. Estas conferencias comenzaban con el relato del paciente de una historia subjetiva de sus problemas, que era seguido de un examen objetivo de los signos patológicos visibles para los médicos, ya sea directamente (a través del examen físico) o indirectamente (a través de pruebas de laboratorio e imágenes). La conclusión es tradicionalmente una muestra de patología, analizada primero groseramente, luego microscópicamente en el nivel de tejido, célula, molécula y – hoy - genoma y proteoma. Como un ritual semanal en los hospitales y revistas médicas, el ateneo anátomo-clínico recapitula el poder diagnóstico y terapéutico así como la objetificación y alienación inherente al reduccionismo biomédico.
La historia de la tuberculosis demuestra el poder transformador de tal reduccionismo. La categoría biomédica de tuberculosis reemplazó a la comprensión de la enfermedad como "consumición" que unía disposición hereditaria, ocupación, estado económico y personalidad En el siglo XIX, la caracterización patológica de las lesiones tuberculares llegó a definir la enfermedad y unificar sus manifestaciones locales (por ejemplo, escrófula, enfermedad de Pott, consumo pulmonar) en una sola categoría. Estas lesiones se sometieron a análisis cada vez más específicos, a partir de la anatomía macroscópica del tuberculoma, a la caracterización microscópica del granuloma caseificante, a la caracterización microbiológica de Mycobacterium tuberculosis como agente causal. Esta abstracción ha potenciado el diagnóstico, profiláxis y las respuestas terapéuticas derivadas del bacilo proteico purificado (PPD), bacilo de Calmette-Guérin (BCG), y en última instancia, estreptomicina y quimioterapia antituberculosa. Sin embargo, este enfoque tiene limitaciones.
La Crítica de la Medicina Social al reduccionismo
En los últimos años, los propios investigadores biomédicos han encontrado cada vez más límites al reduccionismo de la biomedicina como un medio de entender la biología y enfermedad
El reduccionismo atrajo fuertes críticas dentro y fuera de la medicina. Por ejemplo, el médico-político prusiano Rudolph Virchow, una figura fundadora de la medicina social y de la patología celular, creía que la ciencia médica podría no mejorar el sufrimiento humano sin prestar igual atención a los determinantes sociales de la enfermedad, y rechazó cualquier esfuerzo por reducir la comprensión de la causalidad de la tuberculosis al aislamiento de M. tuberculosis en cultivo puro. De manera similar, Cabot, un fuerte defensor del uso de las pruebas de laboratorio en medicina, también apoyó los sistemas de seguro social y la relevancia del trabajo social para los médicos. A fines del siglo XIX y principios del siglo XX, muchos otros científicos y médicos advirtieron que ningún avance diagnóstico o terapéutico podría compensar el hecho de perder de vista al paciente como un persona completa.9
A mediados del siglo XX, la historia de la tuberculosis atrajo la revisión, incluido el trabajo del patólogo René Dubos y el médico demógrafo Thomas McKeown. En su libro de 1952 The White Plague, Dubos reevaluó la relevancia del conocimiento reduccionista a la epidemiología de la tuberculosis; dado que casi el 100% de las poblaciones en 1882 habían estado expuestas a la tuberculosis, ¿cómo podría la mera exposición a la bacteria ser el determinante más importante de quién sobreviviría y quién moriría por la enfermedad? 10 Dubos sugirió que esta reducción ignoraba los determinantes de la morbilidad y mortalidad por tuberculosis, como la nutrición, la ocupación y la geografía. McKeown usó el ejemplo de la tuberculosis en su crítica de la importancia de la investigación biomédica para la salud pública.11
Usando datos de mortalidad para Inglaterra y Gales, McKeown mapeó las tendencias a largo plazo para demostrar que la disminución de la mortalidad por tuberculosis no fue alterada significativamente por el descubrimiento de M. tuberculosis o por la aparición de sanatorios para la tuberculosis, Vacuna BCG, o estreptomicina. Él argumentó que las afirmaciones clínicas y de salud pública del reduccionismo biomédico fueron groseramente exageradas y que la mayoría de estas disminuciones de mortalidad reflejaban los roles de la nutrición y el desarrollo económico.
El análisis de McKeown se convirtió en un punto de encendido para una crítica más amplia de las ciencias sociales del reduccionismo de la biomedicina a finales del siglo XX. Médicos y sociólogos caracterizaron las formas en que las ciencias biomédicas objetivaban todo sin necesariamente mejorar la atención del paciente.12,13 Los antropólogos médicos describieron el reduccionismo biomédico como una cuña engendrando un cisma cada vez mayor entre las enfermedades subjetivas y las enfermedades objetivadas.14
Los historiadores médicos también argumentaron que a pesar su poder, el reduccionismo biomédico no había proporcionado ninguna "bala de plata mágica"para patrones de epidemiología de enfermedades arraigadas en la marginación social y el estigma, como enfermedades de transmisión sexual, anemia por drepanocitosis y SIDA.15,16 Estas críticas al reduccionismo cuestionaron tanto la importancia del materialismo en los enfoques biomédicos de la enfermedad como la pérdida de la persona como individuo en un sistema de conocimiento que privilegia la atomización del cuerpo.
La crítica del reduccionismo de la medicina de redes (network medicine)
En los últimos años, los propios investigadores biomédicos han encontrado cada vez más límites al reduccionismo de la biomedicina como un medio de entender la biología y enfermedad. La hipérbole que rodea al Proyecto del Genoma Humano alentó a la comunidad científica y al público a creer que el conocimiento simple de la variación genómica sería - de forma lineal, reduccionista – capaz de informarnos sobre la susceptibilidad a enfermedades y conducir a tratamientos individualizados.17 Tanto los medios como los líderes en genómica perpetuaron este mito, mediante la catalogación de variantes genómicas asociadas con fenotipos de enfermedades complejas como si estas listas fueran la “Piedra de Roseta” de la causalidad de la enfermedad.
Que los tamaños del efecto de la mayoría de estos loci genéticos eran pequeños y muchos estaban en regiones no codificadas de función o importancia desconocida no disuadió a muchos científicos genómicos de perpetuar la impresión de que podría existir un número único o limitado de determinantes genéticos para cada enfermedad compleja. Afortunadamente, la opinión científica ha cambiado en los últimos años, con el reconocimiento más amplio de la naturaleza compleja de la mayoría de las enfermedades y de sus determinantes genéticos y ambientales.
Un enfoque reduccionista en uno o algunas variantes genéticas es engañoso, incluso para los trastornos mendelianos, ya que una única variante genética rara vez, si alguna vez, predice precisamente un verdadero patofenotipo complejo. Incluso el trastorno monogénico prototípico de la enfermedad de células falciformes se presenta como múltiples fenotipos: los pacientes pueden aparecer bien o presentarse con anemia leve, anemia aplásica o síndromes de accidente cerebrovascular, entre otros.18 Claramente, otros factores genéticos y los factores ambientales contribuyen al patogenotipo de incluso las enfermedades monogénicas simples, modulando la presentación, el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.
Considerando que algunos genes "modificadores de la enfermedad" pueden contribuir a las variaciones fenotípicas, son muchos más los factores ambientales, epigenéticos y proteómicos afectan la expresión de la enfermedad.19 La comunidad biomédica, preparada para explotar un tesoro en crecimiento adoptó la información ómica que se ve obstaculizada por enfoques reduccionistas cuya aplicación a la enfermedad se ve frustrada repetidamente por la complejidad biológica.
La industria farmacéutica está menguando los productos de sus líneas lo que ilustra aún más los límites del reduccionismo. A pesar de mejorar las estrategias para utilizar enormes bibliotecas de datos y poderosos modelos de computación interactiva para identificar moléculas que puedan inhibir o activar objetivos moleculares específicos, durante muchos años el número de nuevos medicamentos aprobados cada año han permanecido en alrededor de 20 a 30.20 El fracaso de los avances en identificar objetivos "farmacoterapéuticos" refleja, en parte la reducción inapropiada de las complejas redes moleculares que rigen las acciones de los objetivos de las drogas a un único producto genético causal.
Los objetivos farmacológicos operan dentro de una red de estructuras biológicas que interactúan. Un enfoque estrecho en el objetivo no considera otros posibles efectos posteriores del tratamiento. Muchos efectos "fuera del objetivo" reflejan la falta de considerar las interacciones fármaco-proteína dentro de la red de interacción proteína-proteína y sus consecuencias. Sin el conocimiento del contexto más amplio de la red de enfermedades y drogas, uno no puede desarrollar enfoques significativos para abordar las vías complejas de la enfermedad, como el desarrollo de resistencia a la terapia de precisión para el cáncer.
Buscando “balas mágicas” que afecten claramente objetivos distales definidos de la enfermedad sin considerar los efectos fuera de objetivo de un medicamento (o las consecuencias de inhibir un objetivo de la droga para otro vías en las que puede actuar) no es una estrategia óptima para el desarrollo de fármacos o enfoques farmacoterapéuticos para enfermedades complejas.21,22
Por lo tanto, es importante volver a concebir lo biológico y los fenómenos patobiológicos en términos de redes complejas de genes o productos genéticos que interactúan con capas de moduladores ambientales.
Una propiedad de las redes biológicas es la "Emergencia": su comportamiento no puede predecirse sobre la base de una comprensión reduccionista de sus partes componentes
La ciencia de redes tiene sus raíces en la sociología que explora el comportamiento de las redes sociales, 23 y en el campo matemático de la teoría de los grafos.24 Cualquier conjunto de elementos interactivos complejos, que incluyen genes, proteínas o metabolitos, se pueden representar topológicamente como un conjunto de nodos (elementos) y sus enlaces (procesos que gobiernan sus interacciones). La distribución de enlaces entre nodos en tales sistemas puede variar del modo estocástico (aleatorio) al agrupado (en racimos).
La mayoría de los sistemas biológicos están agrupados o sin escala: unos pocos nodos están altamente conectados a otros, mientras que la mayoría están débilmente conectados a la red. Esta arquitectura tiene algunas interesantes consecuencias para los sistemas biológicos, incluidos la facilitación de la diversidad bioquímica a un mínimo costo energético. Las mutaciones o polimorfismos en los nodos conectados débilmente (genes) dan cuenta de la normalidad y variabilidad biológica de la enfermedad compleja, mientras que aquellos en genes altamente conectados (hubs) conducen a la muerte temprana de un organismo. Estas estructuras ayudan explicar la capacidad del organismo para acomodar las perturbaciones metabólicas y muchos errores biológicos en la replicación o transcripción del ADN con consecuencias funcionales mínimas.
Otra propiedad de las redes biológicas es la "Emergencia": su comportamiento no puede predecirse sobre la base de una comprensión reduccionista de sus partes componentes. Como el comportamiento de un circuito eléctrico, el de una red biológica depende de las conexiones arquitectónicas entre sus elementos.
Durante décadas, los investigadores se han centrado en un gen, un factor de transcripción o una enzima buscando una comprensión profunda de su función, pero raramente en el contexto en el que normalmente opera. Antes de la revolución ómica, este enfoque reflejó nuestro conocimiento limitado de los elementos de las redes biológicas y las limitaciones de los métodos cuantitativos y de computación. En la última década, sin embargo, estas limitaciones han disminuido, y un estudio holístico de la medicina de red se ha convertido en un objetivo más alcanzable.3,19
Hacia una comprensión biosocial de la enfermedad
El arco que hemos trazado desde el holismo al reduccionismo y viceversa no es un círculo completo. Ha sido afectado por otros desarrollos más lineales de fragmentación disciplinaria y dependencia tecnológica creciente en las ciencias biomédicas. Proponemos que cualquier distinción estricta entre el holismo y el reduccionismo en la medicina es ahora doblemente complicada por las críticas de la ciencia de redes y de las ciencias clínicas y sociales (Figura 2). Hablar de todo es definir las partes también: la visión holística de la red de la medicina es en sí misma dependiente de un campo de partes atomizadas, incluidos genes, proteínas, datos digitales fuentes e infraestructuras computacionales.2 Sin embargo con una apreciación de estas limitaciones y un compromiso sostenido de preguntar qué es lo que está siendo invisible, así como qué es lo visible, por cualquier modelo de red, un enfoque biosocial de la medicina promete una mayor comprensión y predictibilidad de la complejidad que rige la biología y la enfermedad humanas.
La ciencia de la red podría ayudarnos a entender a la enfermedad humana a nivel micro y macro.25-27 Sin embargo, está limitado por las decisiones sobre qué está incluido y excluido de los conjuntos de datos. El análisis de red de la enfermedad y del tratamiento han proporcionado ideas sobre nuevos enfoques para la clasificación de la enfermedad, 28 la identificación de los determinantes de la red inflamatoria de muchas enfermedades crónicas y de la evolución de las infecciones, 29,30 y las estrategias de tratamiento polifarmacéutico y de los efectos secundarios impredecibles de los medicamentos.31,32
Los estudios demuestran que la enfermedad compleja no puede ser vista como causada por un solo gen o producto genético que puede ser objetivo para el desarrollo de fármacos. El análisis de red también puede potenciar la comprensión de los contextos sociales y políticos señalando dentro de qué comportamientos o exposiciones ambientales contribuyen al desarrollo de la enfermedad, como fue demostrado para la obesidad por Christakis y Fowler33 y la aparición de la tuberculosis resistente a los medicamentos por Calver y colegas.34 Estos estudios ilustran la importancia de acoplar lo biológico con la red ambiental, social y basada en políticas para construir un holismo más convincente para elucidar la enfermedad.
A diferencia de los enfoques "biopsicosociales" anteriores, que rápidamente replicaron un dualismo de "bio" como "ciencia dura" y "psicosocial" como "ciencia blanda" – red medicina ofrece un campo potencialmente sintético para interacciones de genómica, ambiental y determinantes sociales de la enfermedad.3,35 Podríamos considerar este análisis como un enfoque "biosocial", en qué dimensiones biológicas y sociales de la causalidad se consideran igualmente importantes en la producción una comprensión tridimensional de la enfermedad.
Las dos críticas separadas del reduccionismo pueden converger hacia un trabajo que podría iluminar tanto la comprensión de la salud y la enfermedad desde la biología de redes como desde las ciencias sociales. Las críticas de las ciencias sociales que no reconocen el los desarrollos antireduccionistas dentro de la ciencia biomédica atacan cada vez más a un “hombre de paja” (falacia que consiste en caricaturizar los argumentos o la posición del oponente, tergiversando, exagerando o cambiando el significado de sus palabras para facilitar un ataque lingüístico o dialéctico). Y los enfoques de la medicina de red que buscan construir perspectivas holísticas para la etiología, fisiopatología, epidemiología y terapéutica de la enfermedad sin incluir los puntos de inserción múltiple del mundo social en este sistema de riesgo reduciendo la "persona completa" a esas piezas que pueden ser codificadas en datos y alimentar el análisis de red. Los campos de la medicina social - antropología, historia, sociología, geografía, filosofía y epidemiología - plantean preguntas que la ciencia biomédica no ha podido responder. La medicina de redes puede beneficiarse al incluir estas perspectivas solo si los factores sociales se ven como importantes determinantes de la enfermedad.
En el arco de la comprensión occidental de la enfermedad, que comenzó con el holismo de los enfermos como personas y luego lo atomizó en unidades de patología, estamos intentando volver a armarlo o reconstruirlo. La tarea de volver a unir al paciente nuevamente será compleja, ardua y requerirá de mucho tiempo, pero promete una nueva articulación de las ciencias biológicas y sociales inextricablemente vinculadas y es esencial para el avance de medicina.