El último trabajo publicado, el Women's Health Initiative (WHI) es un trabajo prospectivo, aleatorizado, controlado con grupo control en el que participaron 161.000 mujeres residentes en Estados Unidos, de las cuales 27.000 pertenecen al grupo con TRH. Las mujeres fueron asignadas al azar para recibir placebo, estrógenos conjugados equinos 0,625 mg/ día o estrógenos conjugados 0,625 mg/ día más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/ día. El 31 de mayo del 2002, tras un seguimiento promedio de 5,2 años, el consejo de monitorización de datos y seguridad recomendó parar el ensayo de estrógenos más progestágeno versus placebo porque el dato estadístico de cáncer de mama invasor sobrepasaba el límite de corte y la estadística del índice global sugería que los riesgos eran mayores que los beneficios. Los riesgos estimados fueron para CC 1,29 (IC 95% 1.02-1,63) con 286 casos; ACV 1,41 (IC 95% 1,07-1,85) con 212 casos; y embolia pulmonar, 2,13 (IC 95% 1,39-3,25) con 101 casos. Los riesgos atribuibles al tratamiento con estrógenos más un progestágeno fueron de siete casos más de CC, ocho ACV más, ocho embolias pulmonares más y ocho cánceres de mama invasor más. La mortalidad por todas las causas no sufrió ningún cambio durante el ensayo.
El riesgo de CC recurrente fue evaluado en las mujeres que fueron excluidas del Nurses' Health Study por haber referido un IM anterior o por aterosclerosis coronaria documentada (injerto de bypass de las arterias coronarias, revascularización coronaria percutánea o pruebas angiográficas de oclusión > al 70% de una o varias coronarias). El RR de episodios de CC recurrentes fue de 1,25 (IC 95%, 0,78-2.00) en las usuarias actuales desde hace menos de 1 año comparado con las mujeres que nunca habían sido usuarias. Sin embargo, las usuarias de hormonas a largo plazo (1-1,9 años y > 2 años) experimentaron una disminución estadísticamente significativa (p =0,002) del riesgo de un segundo episodio coronario grave (RR =0,38; IC 95%, 0,22-0,66) comparado con las mujeres que nunca habían sido usuarias.
En el estudio Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA), 309 mujeres con arteriopatía coronaria diagnosticada por angiografía fueron incluidas y asignadas al azar a TRH o placebo. En el grupo tratado con TRH, se observaron reducciones significativas de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad e incrementos significativos de los niveles del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; sin embargo, ninguno de los tratamientos modificó la progresión de la arteriopatía coronaria.
En el 2001, la American Heart Association y el American College of Cardiology ya habían reconocido las pruebas dispares procedentes de los ensayos observacionales y los ensayos controlados aleatorizados y habían publicado recomendaciones para el tratamiento de los factores de riesgo de CC en las mujeres con o sin CC existente.
A la luz de los conocimientos actuales, la TRH debería indicarse sólo para el alivio sintomático, siempre y cuando no existan contraindicaciones. El uso a largo plazo podría contemplarse para la prevención de osteoporosis pero los beneficios de dicho tratamiento, comparado con otras alternativas terapéuticas, deben ser evaluados.
Por lo tanto, la TRH no debe instaurarse para la prevención secundaria de la CC. La decisión de continuar o interrumpir la TRH en mujeres con CC en tratamientos a largo plazo debe basarse en los riesgos y beneficios del tratamiento y en las preferencias de la paciente.
Si una mujer desarrolla un episodio agudo de CC o está inmovilizada durante el tratamiento con TRH, se debe interrumpir la TRH o ser muy cuidadoso para reducir al mínimo el riesgo de un episodio tromboembólico venoso asociado a la inmovilización.
Con respecto a la prevención primaria, se esperan los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados actualmente en curso antes de poder establecer recomendaciones clínicas firmes. Existen datos insuficientes para sugerir que la TRH debe instaurarse exclusivamente para la prevención primaria de CC. La mayor parte de los datos disponibles para efectuar recomendaciones clínicas se basan en dosis orales estándar de estrógenos conjugados equinos/ acetato de medroxiprogesterona. Existen datos insuficientes para determinar si distintos preparados, vías de administración, dosis o distintos progestágenos tienen un efecto más o menos favorable sobre las variables de valoración clínicas de la CC.