La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente a 15 millones de personas en el mundo. Con la progresión de la entidad, los pacientes van disminuyendo sus capacidades cognitivas y funcionales. En la actualidad sólo existen tratamientos para la enfermedad de grado leve a moderada.  El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio cerebral.  La sobreestimulación glutamatérgica puede producir lesión neuronal, fenómeno denominado excitotoxicidad, que finalmente conduce a la sobrecarga de calcio neuronal implicada en trastornos neurodegenerativos. El glutamato estimula varios receptores postsinápticos, como el N-metil-D-aspartato (NMDA), involucrados particularmente en los procesos de memoria, demencia y en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.  La memantina, un antagonista no competitivo de los receptores de NMDA, podría tener un valor terapéutico en la enfermedad de Alzheimer. En la presente experiencia los autores evaluaron la eficacia de la droga en pacientes ambulatorios con patología de moderada a severa.

Métodos

La muestra incluyó a pacientes mayores de 50 años no internados.  Los criterios de selección comprendieron puntajes entre 3 y 14 en el Miniexamen del Estado Mental, estadio 5 a 6 en la Escala de Deterioro Global, y un estadio 6 o mayor en el Instrumento de Evaluación Funcional. Además, los pacientes fueron sometidos a estudios de neuroimágenes cerebrales, tomografía computarizada o resonancia magnética, en los 12 meses previos.  Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 20 mg diarios de memantina o placebo. En la experiencia participaron 32 centros norteamericanos.

Las variables de eficacia primaria comprendieron el puntaje de la Escala de Impresión en la Entrevista al Clínico y a la Persona Encargada del Cuidado del Paciente (CIBIC-Plus) a las 28 semanas y la variación del Inventario de Actividades Cotidianas del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer modificado para la demencia severa (ADCS-ADLsev). La CIBIC-Plus determina el cambio general respecto de las condiciones iniciales e incluye los dominios de conocimiento, función y conducta. Por su parte, el ADCS-ADL es un cuestionario estructurado creado para evaluar la capacidad funcional en pacientes con demencia. La herramienta determina la suficiencia del individuo para llevar a cabo las actividades de la vida cotidiana, abarcando desde la independencia a la incapacidad total. 

Las evaluaciones se llevaron a cabo al ingreso, a las 12 semanas y a las 28 semanas.
Además, los autores evaluaron otras variables de eficacia mediante el empleo de la Batería de Deterioro Severo, el Miniexamen del Estado Mental, la Escala de Deterioro Global, la Escala de Evaluación Funcional, el Inventario Neuropsiquiátrico y la Utilización de Recursos en la Demencia. La última evalúa la carga de la enfermedad en las personas que cuidan al paciente y ofrece información sobre el insumo de recursos. Las medidas de seguridad incluyeron exámenes neurológicos y físicos, medición de los signos vitales, evaluación electrocardiográfica, pruebas de laboratorio y registro de eventos adversos.

Resultados

De 345 pacientes evaluados entre agosto de 1998 y abril de 1999 en 32 centros norteamericanos, 252 fueron aleatorizados a los grupos de estudio. Setenta y un pacientes (42 de los 126 asignados a placebo y 29 de los 126 tratados con memantina) debieron interrumpir el tratamiento antes de la semana 28, quedando dentro del estudio los 181 restantes. Cinco más fueron excluidos por los resultados del ADCS-ADL y 16 por los del CIBIC-Plus. La muestra final quedó constituida por 97 pacientes que recibieron droga activa y 84 tratados con placebo. 

La media de duración del tratamiento para ambos grupos fue de 24 ± 8 semanas. Las características basales fueron similares en ambos grupos. Del total de pacientes aleatorizados, 67% fueron mujeres y la media de edad fue de 76 años. La media del puntaje basal del Miniexamen del Estado Mental para la población en estudio fue 7.9. Un total de 29 pacientes del grupo memantina y 42 del placebo no completaron el estudio.  La interrupción prematura del tratamiento debida a efectos adversos se comprobó en 22 pacientes del grupo placebo (17%) y en 13 del grupo tratado con memantina (10%).  Los puntajes del CIBIC-Plus al momento de los puntos finales de evaluación y a la semana 28 respaldaron la eficacia de la memantina (p = 0.06). Los puntajes totales del ADCS-ADL al inicio fueron similares en los 2 grupos (27.4 en el de placebo y 26.8 en el de memantina). Al momento de los puntos finales de evaluación y a la semana 28, se comprobó un menor deterioro significativo en el grupo tratado con memantina en comparación con el placebo (p = 0.003).

La Batería de Deterioro Severo mostró diferencias significativas en favor de la memantina (p < 0.001 en el momento de la observación final y p = 0.002 para la observación de casos).  En base a la definición predeterminada de respuesta, el 29% del grupo que recibió droga activa y el 10% de grupo placebo respondieron a la intervención. Los sujetos tratados con memantina experimentaron menor deterioro en el estadio funcional de la enfermedad, de acuerdo con la Evaluación Funcional (p = 0.02 en la evaluación final y p = 0.007 para los casos observados).

No se observaron diferencias entre los grupos en el análisis de intención de tratamiento en los puntajes del Miniexamen del Estado Mental, la Escala de Deterioro Global y en el puntaje del Inventario Neuropsiquiátrico. Las personas a cargo del cuidado de los pacientes pasaron menos tiempo con los individuos que recibieron memantina de acuerdo con la Utilización de Recursos en la Demencia.

En otro orden, la mayoría de los participantes experimentó reacciones adversas durante el estudio (84% con memantina y 87% con placebo), aunque de carácter leve a moderado y probablemente no relacionadas con el agente utilizado. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos respecto de los parámetros de seguridad. El 17% de los sujetos que recibieron placebo y el 14% de aquellos tratados con droga activa interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, siendo la agitación la causa más frecuente de suspensión (7% de los que recibieron placebo y 5% de los tratados con memantina).

Otros efectos adversos menos frecuentes fueron incontinencia urinaria con una prevalencia de 11% en ambos grupos, infecciones del tracto urinario (6% en el grupo de tratamiento activo y 13% en el de placebo), insomnio (10% y 8%, respectivamente) y diarrea (10% y 8%, para cada grupo, respectivamente). Efectos adversos graves se comprobaron en 23 (18%) de los pacientes que recibieron placebo y en 16 (13%) de los tratados con memantina. Se produjeron 7 defunciones, 2 de las cuales ocurrieron en el grupo de memantina. La mayoría de los efectos adversos graves, incluidas las defunciones, se consideraron como no relacionados con la medicación en estudio.

Conclusión

Los autores comprobaron que la modulación de los receptores NMDA para reducir la excitoxicidad inducida por el glutamato disminuye los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con patología de grado moderado a severo. Esta nueva estrategia neuroquímica difiere del mecanismo colinomimético de los agentes actualmente utilizados. Los efectos terapéuticos observados en las áreas cognitivas y funcionales parecen traducirse en mejorías en la conducta del paciente y en la disminución de la carga de las personas responsables de su cuidado.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.