La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte entre las personas con diabetes (DBT) tipo 2. Estudios epidemiológicos recientes sugirieron que la hiperglucemia posprandial puede ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular más sólido que la hiperglucemia en ayunas. Sin embargo, no queda claro si las intervenciones farmacológicas dirigidas a la hiperglucemia posprandial brindan beneficios únicos con respecto a otras terapias que disminuyen los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C).
La repaglinida es un agente insulinotrópico con rápido inicio de acción, pero de corta duración, mientras que la gliburida es una sulfonilurea de larga duración. La repaglinida incrementa selectivamente la secreción temprana de insulina, relacionada con las comidas, lo que puede producir un mejor control de la hiperglucemia posprandial en comparación con la gliburida. Los autores compararon los efectos de los dos secretagogos de la insulina, repaglinida y gliburida, sobre el engrosamiento de la íntima y media de la carótida (EIMC) y los marcadores de inflamación vascular sistémica en pacientes con DBT tipo 2.
Métodos
Se realizó un estudio epidemiológico por el cual se identificaron 401 pacientes con DBT tipo 2, de 35 a 70 años, con diagnóstico de la enfermedad desde 6 meses antes y hasta 10 años atrás, índice de masa corporal (IMC) de 24 o más y un valor de HbA1C de 6.5% o mayor, tratados con dieta o hipoglucemiantes orales, que fueron comparados con 150 personas sanas, de similar edad, sexo e IMC, incorporadas por medio de anuncios publicitarios. El análisis epidemiológico evaluó la relación de la hiperglucemia posprandial con las medidas indirectas de aterosclerosis.
El ensayo de tipo ciego y aleatorizado se llevó a cabo entre mayo de 2001 y abril de 2003, en 175 pacientes (93 hombres y 82 mujeres) con DBT tipo 2 sin tratamiento medicamentoso y con una duración de la enfermedad menor a 3 años, seleccionados de la población de 401 personas con DBT tipo 2. Los 175 participantes se asignaron al azar a tratamiento de tipo abierto con repaglinida (n = 88) o gliburida (n = 87). El protocolo del ensayo comprendió una visita de pesquisa para valorar los criterios de inclusión, un período de titulación de 6 a 8 semanas para la optimización de las drogas y un período de tratamiento de 12 meses con dosis fijas.
El objetivo de la intervención terapéutica fue el logro de niveles de glucemia en ayunas menores a 110 mg/dl, glucemia posprandial menor a 140 mg/dl y de HbA1C menores ya de glinida (1.5, 3, 6 y 12 mg/día) 6.5%. Los efectos de la repala gliburida (5, 10, 15 y 20 seriadas de la pared carotídea por ecografía durante un año; los especialistas desconocían el grupo terapéutico asignado. Se consideró regresión la disminución de más de 0.020 mm en el EIMC medio a los 12 meses. Todos los análisis de laboratorio se realizaron en los centros de referencia, excepto el monitoreo de la glucosa posprandial en sangre, que se efectuó en el hogar (antes y cada 30 minutos después de la comida principal del día por 2 horas, 3 veces en 1 mes y a los 6 y 12 meses del estudio; los resultados se promediaron).
Los niveles de glucosa plasmática y lípidos séricos se determinaron por medio de métodos enzimáticos, HbA1C y proteína C-reactiva (PCR) de alta sensibilidad por nefelometría y los niveles de insulina sérica por radioinmunoensayo. Las concentraciones de los marcadores inflamatorios (interleuquinas [IL] 6, 10 y 18) se midieron en suero mediante equipos comerciales. En cuanto a la metodología estadística, los datos se presentaron como media ± desvío estándar (DS). Las comparaciones basales se realizaron por medio de la prueba de la t y de Wilcoxon cuando fue apropiado. El pico de glucosa se definió como el incremento máximo de la glucosa en sangre obtenido después de la comida.
Se calculó el área bajo la curva (AUC) por el método trapezoidal. La correlación de las variables seleccionadas con el EIMC se evaluó mediante los coeficientes de correlación de Spearman, mientras que el análisis de regresión múltiple se utilizó para evaluar la asociación independiente de estas variables con el EIMC. En el ensayo aleatorizado, los datos se analizaron sobre la base de la intención de tratamiento de todos los sujetos asignados al azar.
Los cambios en los valores de glucosa, HbA1C, lípidos, Il-6, Il-10,laIl-18, y PCR a lopareadadel tiempo se valoraron por medio de prueba de la t o de Wilcoxon cuando fue apropiado. La comparación de los efectos del tratamiento entre los grupos experimentales para los cambios en las medidas principales de resultados a los 12 meses se realizaron con la prueba de la t para grupos independientes. La prueba 2 se utilizó para comparar los porcentajes de pacientes en los dos grupos que demostraron regresión en la media de EIMC. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
En el estudio epidemiológico, los pacientes diabéticos presentaron mayores niveles de glucosa plasmática, de HbA1C, de Il-6 e Il-18, de PCR, de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) y de EIMC, mientras que tuvieron menores concentraciones de Il-10 en comparación con el grupo control. En el análisis univariado ajustado por edad y sexo, los parámetros de glucosa se correlacionaron significativamente con el largo mg/día) sobre el EIMC se compararon mediante las mediciones EIMC: HbA1C, r = 0.19, p = 0.02; pico de glucosa, r = 0.21, p = 0.01, y glucosa en ayunas, r = 0.12, p = 0.04. Hubo correlación significativa entre el EIMC y la Il-6 (r = 0.31, p = 0.002), PCR (r = 0.24, p = 0.01) e Il-18 (r = 0.16, p = 0.04). En el análisis multivariado se encontró que el pico de glucosa y los valores de Il-6 y PCR fueron factores determinantes independientes de EIMC. Los dos grupos terapéuticos presentaron características basales similares en cuanto a edad, sexo, IMC, hábito de fumar, PAS y PAD, parámetros de laboratorio y EIMC.
Luego de 12 meses de tratamiento, la concentración de glucosa en ayunas disminuyó más en el grupo de gliburida comparado con el de repaglinida (-32 ± 25 versus 24 ± 18, respectivamente, p < 0.001), mientras que el pico de glucosa y el AUC disminuyeron más en el grupo de repaglinida comparado con el de gliburida (-70 ± 58 versus 51 ± 43, respectivamente para el primero, p < 0.001 y 3 998 ± 1 035 mg/dl.2 h versus 2 090 ± 670 mg/dl2 h, respectivamente para la segunda, p = 0.01). Los niveles de HbA1C mostraron una reducción similar en ambos grupos (-0.9%). Veinticuatro por ciento de los pacientes en el grupo de repaglinida y 48% en el de gliburida alcanzaron un valor de glucemia en ayunas < 110 mg/dl (p = 0.01), mientras que el 43% y 21%, respectivamente, lograron un pico de glucosa < 140 mg/dl (p = 0.01).
En comparación con la gliburida, la repaglinida produjo reducciones más significativas en las concentraciones de Il-6 y PCR. Los cambios en los niveles de Il-6 y PCR luego del tratamiento estuvieron relacionados con disminuciones en los picos de glucosa posprandial (r = 0.35, p < 0.001; r = 0.26, p = 0.01, respectivamente) en ambos grupos, pero no con los cambios en la glucosa en ayunas o la HbA1C. Se observó regresión en el EIMC en 52% de los pacientes diabéticos tratados con repaglinida y en el 18% de los que recibieron gliburida (p = 0.01). No se evidenciaron cambios significativos en los parámetros lipídicos y presión arterial en ningún grupo. El análisis multivariado explicó el 60% de variabilidad en los cambios del EIMC con los cambios en el pico de glucemia posprandial (28%, p = 0.002) y las concentraciones de HbA1C (15%, p = 0.03) y PCR (17%, p = 0.01).
Discusión
Comentan los autores que su estudio brindó pruebas acerca de que la progresión de la aterosclerosis carotídea en los pacientes con DBT tipo 2 puede evitarse mediante el control de la hiperglucemia posprandial. Específicamente, al mismo nivel de la HbA1C, la disminución en el pico de glucemia posprandial fue más efectiva en reducir el EIMC que la reducción de la glucemia en ayunas. Estos resultados sugieren que las excesivas variaciones de la glucemia posprandial son peligrosas para el árbol vascular y que la hiperglucemia posprandial debe considerarse el objetivo terapéutico.
En este ensayo, en comparación con el grupo control, los pacientes diabéticos tuvieron mayores valores de EIMC junto con mayores concentraciones séricas de citoquinas proinflamatorias Il-6 e Il-18 y de PCR y menores niveles de citoquinas antiinflamatorias como Il-10, un perfil peligroso para la salud cardiovascular. Como limitaciones de su estudio señalan la naturaleza transversal del ensayo epidemiológico, que no permite establecer asociaciones concluyentes, la administración de tipo abierto de las drogas y el limitado seguimiento. En conclusión, la reducción de la hiperglucemia posprandial en los pacientes con DBT tipo 2 se asoció con una regresión en el EIMC de modo más eficaz que la disminución de la hiperglucemia en ayunas.
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