Existe creciente preocupación en Japón con los lactantes con dermatitis atópica (DA) quiénes presentan complicaciones sistémicas severas, como hipoproteinemia, alteraciones electrolíticas, y retardo del crecimiento y desarrollo. Estos pacientes a menudo se asocian con un número sumamente aumentado de eosinófilos circulantes. Sin embargo, la importancia clínica de esta expansión de eosinófilos no se ha investigado completamente.
La dermatitis atópica (DA) es a menudo una inflamación crónica de la piel, que requiere un cuidado prolongado de la piel y una terapia apropiada. La DA es a menudo asociada durante infancia con la alergia alimentaria. Esto puede llevar a la gastroenteritis alérgica con daño en la absorción de nutrientes y pérdidas de proteínas y electrolítos por el tracto gastrointestinal. Además, existe un número sustancial de pacientes que no reciben terapia óptima con corticoides locales por el miedo a los efectos colaterales sistémicos. En estos pacientes, la pérdida masiva de proteínas y nutrientes por la piel dañada así como por el tracto gastrointestinal puede llevar a las complicaciones potencialmente letales, como la hipoalbuminemia severa y alteraciones electrolíticas.
Estos casos son normalmente asociados con un número aumentado de eosinófilos circulantes, además de respuestas positivas de anticuerpos IgE a varios alergenos alimentarios. Sin embargo, no se conoce la importancia clínica de la eosinofilia en sangre periférica en la patogénesis de la dermatitis atópica severa. El CD69 es el marcador más temprano de activación de las células-T mediada por receptor y puede usarse como parámetro inicial de respuestas de células-T positivas a estímulos antigénicos. Se ha informado que el CD69 puede expresarse en la activación de varios tipos de células y su expresión en los eosinófilos circulantes es un hallazgo característico en los pacientes con síndrome de hipereosinofília idiopático. La expresión de CD69 es fácilmente inducido in vitro con el estímulo con citokinas tipo-Th2, como la interleukina (IL)-3, IL-5 y el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF). Así, su expresión en los eosinófilos circulantes refleja la presencia de intensa inflamación alérgica in vivo. En los casos de eosinofilia extrema, los eosinófilos circulantes se vuelven hipodensos y aumenta el número de granulaciones nucleares, reflejando la supervivencia prolongada in vivo. En este estudio, los autores compararon los parámetros clínicos y los niveles de activación de eosinófilos en los lactantes con DA y dilucidaron el papel de los eosinófilos activados en la patogénesis de la DA severa.
Este estudio intentó determinar la importancia de la eosinofilia y la activación de eosinófilos en los casos de lactantes con DA comparando múltiples parámetros clínicos, índices de activación de eosinófilos y niveles de citokinas en suero. La expresión de CD69 era determinada por citometría de flujo. La severidad clínica de la DA fue graduada por un score de severidad de dermatitis de atópica (SCOR-AD). Los pacientes eran clasificados en dos grupos, con y sin CD69 en los eosinófilos. Se evaluaron las granulaciones nucleares bajo microscopía. Se determinaron los niveles séricos de neurotoxina derivado de eosinófilos (EDN), interleukina (IL)-12, IL-18, IL-4, IL-5 e interferón (IFN).
Los autores obtuvieron los siguientes resultados: Los pacientes con eosinófilos CD69-positivos tenían un número significativamente más altos de eosinófilos y plaquetas, IgE totales, y de las granulaciones nucleares en los eosinófilos. Ellos también mostraron fracaso del crecimiento, retraso del desarrollo, niveles séricos bajos de albúmina, y alteraciones electrolíticas. Los niveles de EDN e IL-18 aumentaron significativamente en este grupo, pero los niveles de IL-4, IL-5 e IL-12 no eran significativamente diferentes entre los dos grupos. El IFN no era perceptible en todos los pacientes con DA. La expresión de CD69 en la superficie indica intensa inflamación alérgica sistémica inducida en los casos severos de DA.
Discusión:
La incidencia de DA ha aumentado recientemente en todos los grupos etarios. Afortunadamente, los síntomas de DA son normalmente moderados y manejables con el cuidado apropiado de la piel y anulación del alergeno. Sin embargo, en raras ocasiones, los lactantes con DA presentan manifestaciones sistémicas severas. Éstos incluyen el marcado deterioro del crecimiento y el retraso del desarrollo, hipoalbuminemia con edema generalizado, susceptibilidad a las infecciones, y alteraciones electrolíticas. La mayoría de estos casos son el resultado de un inapropiado tratamiento y la desnutrición. La desnutrición es causada a menudo por una dieta de eliminación excesiva, o es asociada con la pérdida de proteínas y electrolítos por la piel y el tracto gastrointestinal. La eosinofilia es un dato de laboratorio común de encontrar en la DA y la activación de eosinófilos está estrechamente asociada con la patogénesis de la enfermedad de la piel. Sin embargo, no se conoce con precisión cómo se inicia la activación de los eosinófilos y cómo causa la inflamación de la piel en los casos severos de DA.
En este estudio, los autores mostraron que los eosinófilos circulantes se activan para expresar los antígenos CD69 en la superficie en los casos severos de DA. El CD69 es rápidamente inducido en la activación de eosinófilos con varias citokinas, incluyendo IL-3, IL-5 y GM-CSF. Se ha informado que el CD69 se expresa en el eosinófilo localmente activado, o en el eosinófilo circulante después de la inhalación de alergenos in vivo. En los pacientes con el síndrome de hipereosinofilia idiopático (HES) o enfermedad de Churg-Straus, los eosinófilos de sangre periférica expresaron niveles significativos de CD69 en la superficie. En estos casos, se sugiere que los eosinófilos se exponen notablemente a la elevación de los niveles de citokinas in vivo. Sin embargo, no se conoce si los CD69 son perceptibles en los desórdenes alérgicos más comunes, incluyendo asma bronquial y dermatitis atópica. Éste es el primer informe que muestra que los pacientes con DA pueden mostrar hipereosinofilia extrema con antígenos en la superficie del CD69.
En este estudio, los niveles de IL-18 eran significativamente más altos cuando los eosinófilos circulantes aumentaron en número y expresaron CD69 en la superficie. En contraste, los niveles séricos de IL-12 tendieron a ser más bajos en estos pacientes. Nomura et al. mostró en un reciente artículo que la disminución de los niveles de IL-12 se asocia con los casos severos de DA. Las concentraciones séricas de IL-4, IL-5 o IFN - no aumentó significativamente en ningún grupo de pacientes, indicando que estas citokinas no podrían ejercer los efectos sistémicos directos, como los vistos en el HES o el síndrome de shock séptico. Sin embargo, es sumamente importante examinar si los pacientes están en peligro de daño de órganos sistémicos como en los casos de HES, como la expresión de CD69 en la superficie celular indica que los eosinófilos se exponen a niveles altos de citokinas del tipo-Th2 .
Ninguno de los pacientes del grupo B mostró evidencias de compromiso cardíaco, hepático o pulmonar. Sólo se vieron anormalidades de las enzimas hepáticas en algunos pacientes y los valores era moderados. Sin embargo, la expresión de CD69 en el eosinófilo se asociaba con manifestaciones clínicas más severas y complicaciones sistémicas. La trombocitosis es frecuentemente asociada con la DA severa. El mecanismo de la trombocitosis no está claro pero también se considera ser secundario a la inflamación eosinofílica severa, la condición mejora con el tratamiento apropiado.
Se sugiere que las respuestas clínicas de los pacientes, la activación del eosinófilo y las complicaciones sistémicas subsecuentes eran el resultado de la DA mal tratada. Todos éstos pacientes respondieron bien al corticoide tópico, la anulación del alergeno alimentario sospechado, la suplementación de electrolitos y si es necesario, albúmina. Los autores no tuvieron la necesidad de usar corticoides sistémico en ningún caso. Se sugiere que la inflamación severa de la piel lleva a la superproducción de citokinas tipo Th2 y, como consecuencia, marcada proliferación de eosinófilos activados. Sin embargo, es completamente necesario examinar la posibilidad de malignidad hematológica primaria que induce la proliferación del eosinófilo cuando la eosinofilia persiste, y es importante introducir la terapia antiinflamatoria sistémica si el compromiso de un órgano sólido es dominante.
Los casos severos de DA son normalmente manejables con el cuidado apropiado de la piel y anulación del alergeno, pero ellos presentan una enfermedad potencialmente fatal que requiere un tratamiento intensivo y un plan de educación cuidadoso para los padres. La evaluación inicial del recuento de eosinófilos y estado de activación puede ayudar a seleccionar los casos urgentes y empezar la terapia lo más pronto posible. Además, la asociación íntima entre la activación del eosinófilo, los síntomas clínicos y datos de laboratorio indica que esa activación del eosinófilo es la causa principal de la aceleración de la enfermedad atópica de la piel. Aunque la educación de la familia y el examen físico cuidadoso es por lejos lo más importantes en la práctica clínica, las modalidades para reducir la activación de los eosinófilos también puede ayudar a reducir el riesgo de complicaciones severas en la DA.
En resumen: la evaluación de la activación de eosinófilos y la intervención terapéutica temprana es obligatoria para el tratamiento de la DA severa durante la infancia.