La característica principal de la trombocitemia esencial (TE), un trastorno hematológico clonal de las células pluripotenciales, es la trombosis, siendo más comunes los cuadros arteriales que los venosos. También se presenta con hemorragia, en particular si el recuento plaquetario es muy elevado. En el largo plazo, algunos casos se transforman en mielofibrosis, mielodisplasia o leucemia mieloide aguda. Los factores que aumentan el riesgo de trombosis son la edad mayor de 60 años, la trombosis previa y, en menor medida, los factores de riesgo cardiovasculares. La importancia del recuento de plaquetas como factor de riesgo no está claro, pero su disminución reduce la frecuencia de trombosis, mientras que la aspirina alivia los síntomas microvasculares de la TE.

La hidroxiurea es el tratamiento de primera línea más común para los pacientes de alto riesgo, combinada frecuentemente con dosis bajas de aspirina. Un estudio aleatorizado previo demostró que la hidroxiurea controló el aumento de las plaquetas y redujo la incidencia de cuadros trombóticos en pacientes con alto riesgo de trombosis. Los pacientes tratados con hidroxiurea sola tienen menor incidencia de transformación leucémica (3 a 4%), en cambio los que reciben más de un agente citotóxico tienen mayor riesgo de leucemia mieloide aguda. No se sabe a ciencia cierta si este mayor riesgo es un efecto del tratamiento o una consecuencia de la enfermedad en actividad.

La anagrelida fue desarrollada como un inhibidor de la agregación plaquetaria pero más tarde se comprobó que reduce el recuento de plaquetas, en dosis inferiores a la cantidad requerida para inhibir la agregación plaquetaria. El fármaco bloquea la diferenciación y la proliferación megacariocítica e inhibe la acción de la fosfodiesterasa AMP cíclico. A pesar de que no hay trabajos aleatorizados que informen sobre su eficacia, la anagrelida suele usarse como tratamiento de primera línea para los pacientes con alto riesgo de TE, aun siendo más costoso que la hidroxiurea.

En este estudio, los autores informan los resultados del estudio United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1, el cual comparó la eficacia de la hidroxiurea combinada con aspirina con la eficacia de la anagrelida más aspirina, en pacientes con TE y riesgo elevado de trombosis.

Métodos

Se estudiaron 809 pacientes con TE, con riesgo elevado de cuadros vasculares, quienes recibieron dosis bajas de aspirina más anagrelida o hidroxiurea. El punto final primario del estudio fue el riesgo actuarial de trombosis arterial (infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico
transitorio o trombosis arterial periférica), trombosis venosa (trombosis venosa profunda, trombosis de la vena esplácnica o embolismo pulmonar), hemorragia grave o muerte por causas trombóticas o hemorrágicas.

Resultados

Luego de un seguimiento medio de 39 meses, los pacientes del grupo anagrelida mostraron una posibilidad más significativa de alcanzar el punto final primario que los pacientes del grupo hidroxiurea (riesgo relativo, 1,57)

Comparada con la hidroxiurea más aspirina, la combinación de anagrelida más aspirina se asoció con tasas más elevadas de trombosis arterial, hemorragia grave y transformación en mielofibrosis, pero con una tasa menor de tromboembolismo venoso. Los pacientes que recibieron anagrelida tuvieron más posibilidad de suspender el tratamiento asignado. En ambos grupos se logró un control equivalente a largo plazo del recuento plaquetario.




Discusión

Este estudio de más de 800 pacientes con TE y alto riesgo de trombosis demostró que, comparada con la hidroxiurea más aspirina, la combinación de anagrelida más aspirina se asoció con tasas más elevadas de trombosis arterial, hemorragia grave, transformación en mielofibrosis y suspensión del tratamiento, pero con tasas inferiores de tromboembolismo venoso. La participación de muchos centros hematológicos secundarios y terciarios y de tres países permite generalizar estas conclusiones.

Según expresan los autores, las tasas de trombosis arterial y venosa superiores en el grupo hidroxiurea constatadas en el presente estudio fueron similares a las del grupo hidroxiurea en el estudio de Cortelazzo y col. (tasa actuarial de primera trombosis, 4% a los 2 años de ambos trabajos), lo cual indica que las poblaciones estudiadas en los dos trabajos fueron bastante similares. Sin embargo, dicen, en el grupo italiano, la tasa de trombosis arterial y venosa mayor del grupo anagrelida del presente trabajo fue menor que la observada en el grupo control (el cual no recibió hidroxiurea) (tasa actuarial de primera trombosis, 8% vs. 26% a los 2 años, respectivamente). Dado que más del 80% de los eventos trombóticos en el trabajo italiano fue arterial, estas comparaciones indican que la anagrelida protege en forma parcial contra la trombosis arterial. Es interesante destacar, acotan, que ambos trabajos informaron un efecto marcado de la hidroxiurea sobre las tasas de ataque isquémico transitorio, lo cual indica un papel particular de la hidroxiurea en la prevención de esta complicación.

A diferencia de la tasa de trombosis arterial, la tasa de trombosis venosa fue significativamente inferior en el grupo anagrelida. Dado que la incidencia de trombosis venosa en los pacientes no tratados con TE de alto riesgo se desconoce, no se sabe bien si esta tasa está incrementada por la hidroxiurea o disminuida por la anagrelida. El tratamiento óptimo de un paciente con trombosis venosa previa dependerá no solo de las circunstancias individuales sino también del hecho de que en la TE, la trombosis arterial es tres veces más común que la trombosis venosa.

El control equivalente a largo plazo del número de plaquetas en ambos grupos implica que, además del descenso del recuento plaquetario, tanto la hidroxiurea como la anagrelida pueden modular la trombosis por medio de otros mecanismos. El recuento leucocitario inferior en pacientes que reciben hidroxiurea puede ser importante, dado que los glóbulos blancos participan en la respuesta procoagulante en los sitios de injuria vascular. Por otra parte, en la TE se produce activación de los neutrófilos, la cual se correlaciona con la activación de las células endoteliales y la cascada de la coagulación. La hidroxiurea también ejerce un efecto directo sobre la función endotelial y actúa como un donante de óxido nítrico.

El riesgo aumentado de hemorragia grave en el grupo anagrelida más aspirina puede ser consecuencia de la interferencia de la anagrelida con la función plaquetaria, haciendo sinergia con dosis bajas de aspirina. En los modelos de experimentación con animales, la anagrelida bloquea la actividad de la fosfodiestearasa de las plaquetas mientras que las dosis elevadas (0,5 a 10 mg/kg de peso corporal) inhiben la formación de trombos. Aunque los resultados de la mayoría de los análisis de función plaquetaria son normales en los pacientes con TE tratados con anagrelida, se conoce cierto efecto sobre la función plaquetaria. Los resultados presentados, dicen los autores, indican que si se usa anagrelida, su asociación con aspirina dependerá del riesgo relativo de trombosis arterial y de hemorragia en cada paciente.

La incidencia de transformación en mielofibrosis fue superior en el grupo anagrelida que en el grupo hidroxiurea. La razón de esta diferencia se desconoce. La hidroxiurea reduce la fibrosis reticulina en diversos trastornos mieloproliferativos, incluyendo la TE. Por el contrario, muchas formas inmaduras que aparecen cuando la anagrelida bloquea la diferenciación de los megacariocitos puede producir niveles relativamente elevados de citocinas profibróticas.

Conclusiones

Los resultados de este trabajo indican que la hidroxiurea combinada con aspirina sigue siendo el tratamiento de primera línea para los pacientes con trombocitopenia esencial y riesgo elevado de cuadros vasculares.