Los anticuerpos antifosfolípidos asociados a trombosis se han encontrado presentes en una amplia variedad de situaciones clínicas. Estos anticuerpos circulantes pueden ser detectados como anticoagulante lúpico en el plasma o como anticuerpos anticardiolipina (aCL) en el suero. Inicialmente descritos en pacientes con lupus, también se han encontrado acompañando a enfermedades glomerulares primarias y asociados a trombosis glomerular, tal como se ha encontrado en la presentación catastrófica del síndrome antifosfolípido primario.
La nefropatía membranosa es la causa primaria más importante de síndrome nefrótico del adulto, dando cuenta de 30% de las biopsias obtenidas en ese grupo. En adultos mayores, esta proporción llega hasta 50%, siendo una entidad muy rara en la edad pediátrica (<5%). Esta glomerulopatía es idiopática (o "primaria") en el 85% de los casos, pudiendo encontrarse asociada secundariamente a carcinomas, lupus eritematoso sistémico (LES), medicamentos, infecciones y trastornos metabólicos. En su variedad primaria, afecta sobre todo a sujetos de sexo masculino, y en algunos casos se ha descrito su asociación con algunos antígenos HLA. Su presentación clínica más común es el síndrome nefrótico puro, persistente en la mitad de los casos, pudiendo llegar a la insuficiencia renal crónica o muerte en el 40% de los pacientes, a 15 años de seguimiento.
Durante su evolución natural aparecen complicaciones trombóticas, con una predisposición especial por la vena renal, que sobrepasa lo observado en otras glomerulopatías que cursan con síndrome nefrótico. Teniendo en cuenta que los anticuerpos anticardiolipina, acompañados por complicaciones vasculares, están dirigidos a epítopes expresados en la ß2-glucoproteína 1 (ß2GP1), los autores investigaron su incidencia, la reactividad cruzada con anti-ß2GP1 y las posibles asociaciones con complicaciones trombóticas en la nefropatía membranosa idiopática.
Material y métodos
Se determinaron los anticuerpos anticardiolipina y IgG antiglucoproteína ß2 en muestras de suero de 21 pacientes con nefropatía membranosa idiopática, entre 11 y 75 años, de los cuales 5 pertenecían al sexo femenino. Se revisaron las historias clínicas de 20 de ellos, buscando complicaciones vasculares y evaluando la evolución nefrológica durante un período de seguimiento de 277 meses.
Resultados
Cinco pacientes presentaron títulos de anticuerpos anticardiolipina por encima del valor de corte normal y otros dos presentaron positividad para anticuerpos IgG antiglucoproteína ß2 . No hubo diferencia en la incidencia de complicaciones trombóticas en la vena renal y otras localizaciones, entre esos siete pacientes y los restantes. Tampoco se hallaron diferencias en la evolución clínica de la nefropatía.
Discusión
Cinco de los 24 pacientes (20%) con nefropatía membranosa idiopática mostrados en este estudio presentaron anticuerpos anticardiolipina, sin demostrarse reactividad cruzada contra ß2-GP1 ni una particular predisposición al desarrollo de trombosis.
Según dicen los autores, la incidencia de la detección de anticuerpos antifosfolípidos del tipo anticardiolipina en pacientes con glomerulopatías, particularmente en aquellos con trastornos inmunológicos subyacentes como el LES es variable. Estos anticuerpos pueden ser detectados como anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina y datos publicados durante la última década, han demostrado que reconocen a proteínas plasmáticas afines a fosfolípidos como sus blancos antigénicos.
Se afirma que los anticuerpos antifosfolípidos interfieren con la cascada de la coagulación, llevando a un estado procoagulante a través de la inhibición de las vías de la proteína C activada y la antitrombina III, una inhibición de la fibrinólisis y aumento de la actividad del factor tisular. Otras proteínas involucradas en la coagulación tales como protrombina, proteínas C, S y anexina V pueden ser también blanco de ellos.
Datos publicados durante la última década, acotan los autores, han mostrado que los anticuerpos anticardiolipina, altamente purificados, no se unen al antígeno anticardiolipina en placas de ELISA a menos que los agentes bloqueadores contengan suero de bovino o humano, ocurriendo un fenómeno similar al intentar su unión específica a columnas. Esto sugiere que la interacción requiere de la presencia de un cofactor presente en la sangre, actualmente identificado como la ß2GP1. Coincidente con ello, se ha demostrado que los anticuerpos anticardiolipina asociados a trombosis están dirigidos principalmente contra epítopes expresados en la ß2GP1, pero no en cardiolipina. Además, como ß2GP1 puede actuar como un anticoagulante in vivo, los anticuerpos dirigidos contra esta molécula pueden interferir con ese papel.
El uso de ensayos con anti-ß2GP1 en el estudio de las complicaciones trombóticas del síndrome antifosfolípido han mostrado una mayor especificidad diagnóstica, porque éstos no detectarían los anticuerpos independientes de ß2GP1, los cuales no estarían asociados con las complicaciones. Es así como ocurre en los estados infecciosos en que pueden aparecer anticuerpos anticardiolipina sin esta reactividad cruzada ni complicaciones trombóticas. En este trabajo, los autores excluyeron a aquellos pacientes que tuvieran algún elemento de sospecha de infección activa para evitar esta variable.
"La coagulación intravascular y los episodios tromboembólicos son complicaciones reconocidas del síndrome nefrótico, siendo muy característico el compromiso oclusivo de la vena renal, particularmente en presencia de glomerulopatía membranosa. Aunque múltiples factores han sido propuestos como causales de esta predisposición, la asociación predominante entre trombosis venosa renal y glomerulopatía membranosa permanecen sin una explicación satisfactoria."
Aunque algunos estudios han planteado una relación con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en la nefropatía membranosa lúpica, dicen, no se ha planteado algo similar para la variedad idiopática de esta glomerulopatía. "En nuestro análisis no observamos mayor incidencia de anticuerpos anticardiolipina en los pacientes que se complicaron de trombosis de la vena renal." Los autores destacan que 3 de estos cuatro pacientes presentaron otros accidentes trombóticos, demostrando una particular predisposición para estas complicaciones, pero dado que solo uno de ellos mostró positividad para anticardiolipina sin reactividad coincidente para ß2GP1, sostienen que no pueden asumir alguna relación patogénica con los anticuerpos antifosfolípidos.
Los títulos de aCL fueron esencialmente bajos y actualmente se acepta que el riesgo de trombosis se asocia con una tasa de anticuerpos mayor. Esto, acotan, sumado a la falta de reactividad cruzada para ß2GP1 podría explicar la ausencia de complicaciones vasculares. Los investigadores lamentan no haber hecho un seguimiento muy largo de los dos pacientes anti-ß2GP1 positivos ni de contar con muestras seriadas para confirmar la persistencia de sus hallazgos, ni la aparición de eventos trombóticos en el largo plazo. Merece ser mencionada la existencia de publicaciones aludiendo a una baja transitoria de los títulos de antifosfolípidos durante la evolución de los fenómenos trombóticos.
La presencia de anticuerpos anticardiolipina en el lupus ha resultado ser un poderoso predictor de trombosis intraglomerular y su hallazgo, tanto como la presencia de aCL, indican peor pronóstico renal a largo plazo. En el presente trabajo, la evaluación de las biopsias renales no demostró la presencia de trombos intraglomerulares y el seguimiento clínico tampoco mostró una peor evolución de la función renal en los pacientes aCL positivos.
Aunque aquellos pacientes que se complicaron con trombosis no eran precisamente los que presentaban un síndrome nefrótico más grave desde el punto de vista de la proteinuria e hipoalbuminemia, "es razonable suponer que otros factores asociados con el síndrome nefrótico mismo pueden haber sido más importantes en la patogénesis de las complicaciones observadas. Los autores informan que no pueden descartar que la presencia de estos anticuerpos constituya solo un epifenómeno, parte de una respuesta inmune alterada, en una enfermedad inmunológicamente mediada.
Finalmente, los investigadores brindan un comentario adicional, referido a la detección de sero-reactividad de especificidad inesperada durante la evaluación de una glomerulopatía primaria. "La presencia de marcadores inmunológicos sin rol patogénico ni significado pronóstico, puede ser el resultado de una activación policlonal de los linfocitos B en los desórdenes inmunológicos. Muchos de nuestros pacientes, seguidos por largos períodos, no evidenciaron criterios diagnósticos de lupus, neoplasias ni otras enfermedades asociadas con la variedad secundaria de glomerulopatía membranosa."
La evolución clínica y la ausencia de marcadores serológicos, respaldan la naturaleza primaria o idiopática de la patología presentada en esta comunicación. Los anticuerpos anticardiolipina, tal como ocurre en otras enfermedades glomerulares, pueden estar presentes en el suero de pacientes con nefropatía membranosa, sin estar asociados a trombosis. Por último, los autores sostienen que su detección no apunta necesariamente a una etiología secundaria, lúpica, de la enfermedad.