El tratamiento a corto plazo con claritromicina en pacientes con cardiopatía isquémica estable residentes en Copenhague puede producir un aumento en la mortalidad cardiovascular. La seguridad a largo plazo de la claritromicina en estos pacientes requiere mayor investigación.

Introducción

La inflamación puede tener un papel fundamental en la cardiopatía isquémica y las infecciones pueden promover aterosclerosis o síndromes coronarios agudos. Se ha hallado Chlamydia pneumoniae en el tejido aterosclerótico y por otro lado, los antibióticos macrólidos tienen propiedades antiinflamatorias y erradican Chlamydia pneumoniae de las placas ateroscleróticas. La información respecto de los efectos de estos antibióticos sobre la mortalidad cardiovascular es contradictoria.

El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de la claritromicina sobre la morbilidad y mortalidad de pacientes con cardiopatía isquémica estable.

Material y métodos

Se trató de un estudio aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico en pacientes portadores de cardiopatía isquémica estable.

Se identificaron todos los pacientes con diagnóstico de infarto de miocardio (IAM) o angina durante 1993 a 1999. Se invitó a participar del estudio a todos los pacientes de entre 18 y 85 años. Estos pacientes eran elegibles si tenían antecedentes de IAM, angor, angioplastia coronaria (ATC) o cirugía de revascularización miocárdica (CRM). Los criterios de exclusión fueron IAM o angina inestable (AI) en los 3 meses previos, ATC o CRM en los 6 meses previos, insuficiencia cardíaca en clase funcional IV, insuficiencia hepática o renal, enfermedad maligna activa, intolerancia a los macrólidos, tratamiento con metilxantinas, carbamazepina, cisapride, astemizol, terfenadina o anticoagulantes, participación en otros estudios clínicos en el mes previo, incapacidad de firmar el consentimiento informado, amamantamiento y posibilidad de embarazo.

Los pacientes elegibles fueron aleatorizados a recibir 500 mg diarios de claritromicina oral durante dos semanas o placebo. El criterio principal de valoración fue un compuesto de todas las causas de mortalidad, IAM o AI. El secundario consistió en mortalidad cardiovascular, IAM o AI. El criterio terciario de valoración consistió en mortalidad cardiovascular, IAM, AI, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica. Los autores analizaron mortalidad como parte de un criterio de valoración y como una medida de seguridad junto con los efectos adversos.

Resultados

Entre el 5 de octubre de 1999 y el 15 de abril de 2000 se aleatorizaron 4 373 pacientes, de los cuales 2 172 recibieron claritromicina y 2 201, placebo. Las características de los grupos fueron similares, aunque un mayor número de pacientes en el grupo claritromicina eran fumadores.

El criterio principal de valoración (todas las causas de mortalidad o eventos cardíacos no fatales) no difirió significativamente entre los grupos (15.8% en el grupo claritromicina y 13.8% en el placebo). El punto secundario de valoración (mortalidad cardiovascular o eventos cardíacos no fatales) no difirió significativamente entre el grupo tratado con claritromicina (11.5%) y el grupo placebo (9.9%). El punto terciario de valoración (mortalidad cardiovascular, IAM, AI, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica) fue significativamente más frecuente en el grupo claritromicina (16.2%) que en el grupo placebo (13.7%).

La mortalidad por todas las causas fue significativamente más elevada en el grupo claritromicina como resultado de una mayor mortalidad cardiovascular. La mortalidad no cardiovascular y la mortalidad no clasificada no difirieron significativamente en ambos grupos.

Ninguno de los puntos de valoración alcanzó significado estadístico en el análisis de regresión de Cox. La tendencia no significativa hacia el aumento del riesgo en el grupo claritromicina persistió en el análisis multivariado de los criterios primarios, secundarios y terciarios. La mortalidad por todas las causas se incrementó significativamente y la mortalidad cardiovascular continuó incrementada significativamente en el grupo claritromicina.

Al ingreso, el 64.3% de los pacientes en el grupo claritromicina y el 62.9% del grupo placebo tenían un título de 64 o más de anticuerpos de tipo IgG contra Chlamydia pneumoniae.

Durante el tratamiento, el 39.5% de los pacientes tratados con claritromicina y el 25.1% de los pacientes que recibieron placebo informaron al menos algún efecto adverso.

Discusión

Los resultados de este estudio no muestran efectos beneficiosos del tratamiento a corto plazo con claritromicina en pacientes con cardiopatía isquémica estable. Por el contrario, se encontró un sorpresivo incremento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes tratados con el antibiótico.

No queda claro el mecanismo por el cual la claritromicina podría tener efectos desfavorables en pacientes con cardiopatía isquémica. Los macrólidos, además de sus propiedades específicas, poseen actividad bloqueante de los canales de potasio, lo que puede producir prolongación del intervalo QT, taquicardia tipo torsades de pointes y muerte. Este riesgo aumenta significativamente por la administración simultánea de drogas que se metabolizan por la isoenzima 3A del sistema citocromo P450. No se observaron diferencias en la mortalidad cardiovascular durante el primer mes, y las interacciones farmacológicas no pueden explicar las diferencias observadas en la mortalidad cardiovascular.

Sólo dos estudios investigaron los efectos de la claritromicina en pacientes con cardiopatía isquémica. En el estudio CLARIFY el grupo tratado con claritromicina tuvo un incremento no significativo en la mortalidad. Berg y col. informaron que la mortalidad a 2 años aumentó en forma no significativa en el grupo claritromicina. Al reunir esos resultados con los de este estudio se puso de manifiesto un incremento significativo en la mortalidad en pacientes incluidos en el grupo claritromicina. Se publicaron estudios de otros antibióticos en pacientes con cardiopatía isquémica. En general, la conclusión es que estos fármacos no tienen efecto protector significativo sobre los eventos cardiovasculares.
Desde el punto de vista técnico, este estudio tiene varios aspectos importantes, como el tamaño de la muestra, la aleatorización central y la intervención controlada con placebo con análisis ciego de la evolución y análisis por intención de tratar. La adhesión fue excelente. Se evitó el error aleatorio y el sesgo sistemático.
Una limitación potencial fue el hecho que sólo el 32% de los pacientes potencialmente elegibles fueron aleatorizados, lo que puede afectar la validez externa.

Conclusiones

La medicación breve con claritromicina en pacientes con cardiopatía isquémica estable puede causar mayor mortalidad cardiovascular. La seguridad a largo plazo de la claritromicina en pacientes con cardiopatía isquémica requiere mayor investigación.
Los autores recomiendan la realización de nuevas investigaciones para estudiar la importancia a largo plazo de la claritromicina y otros antibióticos. Hasta la fecha, no se cuenta con evidencia sobre un efecto protector de los antibióticos en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.