Descrito en detalle por primera vez por Hughes, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAA) es un estado de hipercoagulabilidad que entraña el riesgo de trombosis recurrente (arterial, venosa o, ambas) y morbilidad durante el embarazo.

Todavía no se ha llegado a un acuerdo sobre cuál es la mejor manera de tratar este síndrome. Las investigaciones actuales muestran que la anticoagulación intensiva con warfarina no es mejor que el tratamiento estándar, y que todavía falta mucho por conocer sobre la naturaleza y el tratamiento de esta enfermedad.

Problemas terapéuticos

Aunque la hipercoagulabilidad se asocia con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, no todos los pacientes con títulos elevados de esos anticuerpos presentan síntomas. Por otra parte, en algunos pacientes, el tratamiento anticoagulante no da resultado.

A continuación, se presentan 3 casos que muestran la dificultad de manejo que presenta este síndrome. 

Caso 1

Oclusiones coronarias recurrentes

Una mujer de 42 años acude al departamento de emergencias por presentar dolor precordial. No se identifican factores de riesgo de coronariopatía y tampoco antecedentes de enfermedades autoinmunes. Tiene un nivel muy elevado de troponina, además de trombocitopenia leve y anticoagulante lúpico positivo. La angiografía coronaria muestra la oclusión de la arteria coronaria derecha y estenosis severa de la arteria circunfleja. Se colocan stents y se comienza el tratamiento con aspirina y clopidogrel.

Dos días después, mientras se encontraba internada en Unidad Coronaria, sufre un paro cardíaco asistólico. Una nueva angiografía muestra que ambos stents tienen una obstrucción del 100%. Se vuelven a colocar stents. Dos días después, presenta dolor precordial y nuevamente se comprueba la oclusión de los stents. Luego de estabilizarla clínicamente, se le da el alta hospitalaria y se traslada a su domicilio, para seguir tratamiento con aspirina, clopidogrel y warfarina en dosis terapéuticas.

Dos semanas más tarde, la paciente concurre a su médico de cabecera por presentar petequias y equimosis. Este cuadro coincidió con una plaquetopenia extrema (20.000/mm3). Se suspendieron los fármacos anticoagulantes y se comenzó a administrar prednisona, en dosis de 50 mg/día. Tres días después, el recuento de plaquetas ascendió a 69.000/mm3 y se reinició el tratamiento con aspirina y clopidogrel.

Dos días más tarde, volvió a sufrir precordialgia y la angiografía reveló la oclusión completa de la arteria circunfleja coronaria derecha más el 40% de oclusión proximal de la arteria descendente anterior izquierda. El cardiólogo tratante consideró inútil volver a reemplazar los stents.

Caso 2

Trombosis arterial causante de amputación

Se trata de una mujer de 48 años con síndrome nefrótico que, en forma gradual, desarrolla isquemia arterial de la pierna derecha. No tiene antecedentes de lupus eritematoso sistémico pero la prueba para el anticoagulante lúpico es negativa. Concurre al hospital con dolor y frialdad en la pierna, haciéndose  el diagnóstico de trombosis arterial. Se elimina el coágulo y se realiza la angioplastia de la estenosis.

Un mes después presenta isquemia de ambas piernas. Se inicia tratamiento anticoagulante pero su cuadro empeora. La angiografía aórtica revela oclusión de la aorta distal a pesar de tener el resto de la aorta y su corazón normales. Se indica la amputación supracondílea de ambas piernas y tratamiento antigangrenoso.

Caso 3

Embolia pulmonar recurrente

Una mujer de 35 años presenta hemoptisis como consecuencia de embolismo pulmonar. Tiene antecedentes de cinco incidentes separados de embolia pulmonar, a pesar de haber sido tratada con la colocación de un filtro en la vena cava inferior y anticoagulación intensiva con warfarina. 

Anticuerpos antifosfolípidos

Los anticuerpos antifosfolípidos son un grupo de autoanticuerpos dirigidos contra complejos específicos de glucoproteínas (en general, asociados a células) y fosfolípidos aniónicos. Estos anticuerpos aparecen espontáneamente o pueden estar asociados con diversos factores, como:

* Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico)

* Fármacos como procainamida, hidralazina, quinidina y clorpromacina

* Otras enfermedades (virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis, infecciones bacterianas crónicas, malaria).

Los anticuerpos antifosfolípidos pueden dividirse en dos grupos generales: anticuerpos anticardiolipina y anticoagulantes lúpicos.

Los anticuerpos anticardiolipina fueron los primeros descritos durante la Segunda Guerra Mundial en soldados con VDRL positiva falsa. La mayoría de los anticuerpos anticardiolipina está dirigida contra la glucoproteína-1 beta 2, la cual forma un complejo con los fosfolípidos celulares.

Los anticoagulantes lúpicos, un grupo de anticuerpos también conocidos como inhibidores inespecíficos, los cuales pueden prolongar el tiempo parcial de tromboplastina, fueron descubiertos en 1952 en dos pacientes con lupus eritematoso sistémicos y un trastorno hemorragíparo. En 1963, se comprobó la asociación entre la trombosis y los anticoagulantes lúpicos, acuñándose así el término “anticoagulante lúpico” en 1972. 

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del síndrome del SAA pueden ser divididas en tres categorías amplias: mayor, menor y “otras.”

Las manifestaciones mayores incluyen:

* Trombocitopenia por destrucción plaquetaria autoinmune

* Abortos recurrentes

* Trombosis arterial macrovascular o microvascular o, trombosis venosa

Las manifestaciones menores incluyen:

* Livedo reticularis

* Migrañas

Otras:

* SAA catastrófico (trombosis con riesgo de vida en varios órganos, con presentación simultánea o en un período corto de tiempo)

* Variantes microvasculares

* Manifestaciones renales

Diagnóstico

Los criterios de Sapporo ofrecen una definición estandarizada del SAA. Para hacer el diagnóstico se requieren al menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio.

Los criterios clínicos son.

* Trombosis vascular (por ej., al menos un episodio de coágulo sanguíneo sin una explicación clara)

* Morbilidad en el embarazo (por ej., un aborto inexplicado luego de la 10ª semana de gestación, tres o más abortos consecutivos a partir de la 10ª de gestación o, parto prematuro, a partir de la 34ª semana de gestación, causados por preeclampsia grave, eclampsia o insuficiencia placentaria grave.

Se destaca que la trombocitopenia y otras manifestaciones clínicas no excluyen esta definición.

Los criterios de laboratorio incluyen la presencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúpico, en dos ocasiones como mínimo, con intervalo de 6 semanas. El anticuerpo anticardiolipina puede ser IgG o IgM, con títulos moderados o elevados, detectados usando el análisis enzimoinmunoabsorbente estandarizado.

Algunos investigadores argumentan que el diagnóstico debe estar determinado por la detección de anticuerpos anti glucoproteína-1 beta 2 en vez de un análisis simple de anticuerpos anticardiolipina. Sin embargo, dicen, la evidencia sobre la superioridad de este método no es convincente.

Las desventajas principales de la detección de anticuerpos anticardiolipina son que se utilizan muchas pruebas diagnósticas de laboratorio, con variantes de sensibilidad y que no existe un umbral estándar de valores anormales. En un estudio europeo, 56 laboratorios especializaron recibieron muestras de 12 pacientes con diagnóstico presuntivo de SAA y de 12 controles.

Todos los laboratorios concordaron en que solo el 25% de las muestras mostraban anticuerpos anticardiolipina. Un consenso general, (90% de los laboratorios) llegó a la conclusión que los anticuerpos anticardiolipina estaban presentes en menos de la mitad de los casos.

El anticoagulante lúpico debe ser identificado usando las guías de la International Society of Thrombosis and Hemostasis. Se determinó el tiempo de coagulación en las pruebas fosfolípidodependientes, en las cuales el anticoagulante interfiere con la formación del complejo. La presencia del anticoagulante lúpico se confirma mediante la prolongación del tiempo de coagulación que no se corrige cuando se mezcla con plasma normal (lo cual excluye la deficiencia de algún factor), y sí lo hace con el agregado de fosfolípidos. Es necesario descartar otras coagulopatías como la provocada por un inhibidor de un factor específico de la coagulación. 

Debido a que no se ha determinado un epítope blanco especifico, solo puede hablarse de la presencia o ausencia del anticoagulante lúpico. No se pueden determinas los títulos, a pesar de lo cual, y a diferencia de los anticuerpos anticardiolipina, la prueba para el anticoagulante lúpico es confiable.

El diagnóstico requiere al menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio

Relación con la enfermedad por anticuerpos

Aunque los pacientes con anticoagulante lúpico tienen mayor riesgo de trombosis venos profunda recurrente, no existe evidencia directa de que los anticuerpos sean los responsables de la enfermedad. Por ejemplo, acotan los autores, el Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study (APASS), un estudio prospectivo de cohorte, comprobó que los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico o anticardiolipina) no tienen mayor riesgo de cuadros trombóticos oclusivos posteriores en los 2 años que siguen al accidente cerebrovascular. Solo un subgrupo pequeño de pacientes con ambos tipos de anticuerpos tuvieron tendencia a mayor porcentaje de eventos, comparado con los pacientes con pruebas negativas para ambos anticuerpos)

Por otra parte,  ambos anticuerpos suelen ser transitoriamente positivos o pueden varían mucho a lo largo del tiempo, no necesariamente en coincidencia con el cuadro clínico. Con frecuencia se observa un cuadro con aspecto de encerado y palidez (tìpico de las enfermedades autoinmunes) pero es difícil hacer el diagnóstico de enfermedad. Es importante hacer un seguimiento periódico para determinar si la presencia de anticuerpos en el paciente es transitoria o se mantienen a lo largo del tiempo, lo cual puede afectar las decisiones terapéuticas. 

Las pruebas de laboratorio para anticuerpos anticardiolipina no están estandarizadas

Por otra parte, los investigadores no han podido crear modelos animales de trombocitopenia o trombosis con anticuerpos antifosfolípidos. Solo existe un modelo de esta índole: Sherer and Schoenfeld han inducido o inyectado anticuerpos antifosfolípidos en el ratón, lo cual redujo la capacidad del animal para reproducirse pero no causó trombosis.

¿Cómo podría producirse la trombosis?

Todavía es poco conocido el mecanismo de producción de la trombosis en el SAA. Se han propuesto varios mecanismos. Rand y colaboradores propusieron que la trombosis puede estar provocada por el desplazamiento que producen los de los anticuerpos antifosfolípidos de una sustancia protectora, la anexina V, que normalmente cubre la bicapa de fosfolípidos de los vasos placentarios. Sin la anexina V, la superficie endotelial se torna trombogénica, causando insuficiencia placentaria y aborto. Otro mecanismo propuesto es análogo a la trombocitopenia inducida por la heparina: loa anticuerpos antifosfolípidos activan las plaquetas, las cuales liberan grandes cantidades de microvesículas asociadas a las plaquetas, con alto poder trombótico, favoreciendo la trombosis. También puede estar involucrada la activación de la cascada del complemento.