Caso clínico

Un hombre afro-americano de 75 años fue derivado para la evaluación de un nódulo en la glándula suprarrenal izquierda, descubierto en una tomografía computarizada (TC) sin contraste, realizada para el estudio de su anemia. Las medidas del nódulo eran de 2,1  1,3 cm, sin otras anormalidades. Entre los antecedentes del paciente está la hipertensión, bien controlada con la medicación. No fuma ni bebe alcohol, y sus antecedentes familiares no tienen relevancia. El paciente está asintomático.

El examen físico no muestra nada importante; no hay signos de síndrome de Cushing. TA: 140/70, K 3,6 mEq/L y glucemia 90 mg/dL.

Incidentalomas suprarrenales

Un dilema clínico
 
El uso difundido de los estudios por imágenes como la ecografía, la TC y las imágenes por resonancia magnética (IRM) del abdomen están creando un dilema clínico sobre la conducta a seguir ante la aparición de incidentalomas suprarrenales tumores de 1 cm o más de las glándulas suprarrenales descubiertos en forma accidental en un estudio por imágenes, en pacientes sin síntomas o signos clínicos de enfermedad suprarrenal (esta definición excluye los hallazgos en pacientes sometidos a estudios por imágenes como parte de exámenes oncológicos o de estadificación neoplásica). Los interrogantes más importantes ante la presentación de un incidentaloma suprarrenal se relacionan con su benignidad o malignidad y necesidad  de tratamiento.

* Los incidentalomas son cada vez más comunes

La prevalencia de los incidentalomas suprarrenales oscila entre el 1,4 y el 8,7%, aumentando con la edad. Los incidentalomas suprarrenales se hallan en el 5% de los pacientes estudiados mediante TC del abdomen y, a medida que las técnicas por imágenes mejoren, se puede esperar que sean descubiertos con mayor   asiduidad.

La probabilidad de un tipo específico varía con el cuadro clínico. Por ejemplo, en pacientes con cáncer, el 75% de los incidentalomas son lesiones metastásicas, pero en los pacientes sin antecedentes de cáncer, ese mismo porcentaje (75%) corresponde a lesiones benignas.

Evaluación de los incidentalomas

Al evaluar el incidentaloma suprarrenal, dos son los interrogantes que deben responderse:

1) ¿Es un tumor maligno? Si es así, ¿es un cáncer primario o metastásico?

2) ¿Es un tumor funcionante? (por ej., ¿es secretor de hormonas?)

1) ¿Benigno o maligno?

Los dos predictores más importantes de malignidad son el tamaño del tumor y su aspecto en las imágenes.

Tamaño del tumor

Muchos especialistas consideran al tamaño como el factor importante para diferenciar un tumor benigno de uno maligno, como los adenomas y las hiperplasias suprarrenales de las lesiones malignas de los carcinomas suprarrenales y las metástasis provenientes de otros sitios primarios. Cuanto más grande es el tumor suprarrenal más posibilidad tiene de ser maligno. Sin embargo, dicen los autores, existen superposiciones importantes, y los especialistas no se ponen de acuerdo sobre el umbral que indique cuál es el tumor no funcionante que debe ser sometido a la resección quirúrgica; algunos autores recomiendan los 4 cm y otros, recién operan cuando el tumor tiene 6 cm. Los resultados de diferentes estudios no ayudan a establecer dicho umbral, por ser discordantes.

Muchos especialistas también creen que si el tumor suprarrenal no crece con el tiempo, se puede asumir que es benigno. Tratándose de metástasis, dicen los autores, solo muy raras veces el tumor no cambia de aspecto en la TC realizada 18 meses después. Por otra parte, acotan, el 5 al 25% de los tumores suprarrenales no funcionantes crecen al menos durante el seguimiento.

Características de los incidentalomas en los estudios por imágenes

El coeficiente de atenuación en la TC sin contraste, expresado en unidades Hounsfield (UH) es usado cada vez más para diferenciar los adenomas benignos y las hiperplasias suprarrenales de las lesiones malignas y los feocromocitomas.

El agua tiene un valor 0; las sustancias menos densas que el agua tienen valores negativos mientras que a las de mayor densidad se les adjudican valores positivos. El tejido adiposo posee un valor relativamente bajo, de manera que cuanto menos contenido de grasa hay más elevado es el coeficiente de atenuación. Los adenomas benignos suelen tener abundante grasa endocitoplasmática. Por el contrario, la grasa es escasa en las metástasis suprarrenales, los feocromocitomas y los carcinomas de la corteza suprarrenal. Por lo tanto, dicen los autores, los tumores con valores elevados son más proclives a ser tumores no adenomas. Se ha propuesto como umbral 0-20 UH. Y agregan que un panel de consenso de National Institutes of Health recomendó 10 UH como valor umbral, “valor que hemos hallado 100% específico para descartar los tumores no adenomas en nuestro estudio, el cual contiene la cantidad más grande de datos publicados, con histopatología quirúrgica como estándar de oro diagnóstico.” Por otra parte, para diferenciar los adenomas de los tumores no adenomas suprarrenales, diferentes grupos de investigación, incluyendo los autores del presente trabajo, han comprobado que el valor en UH en la TC no contrastada es un criterio que supera al del tamaño del tumor.
 
Se procede al lavado del realce, el cual sirve para diferenciar los adenomas suprarrenales con pocos lípidos (UH >10) de los no adenomas. Se realiza una TC con contraste y se mide el coeficiente de atenuación del tumor en 2 momentos: 1 minuto después de la administración del contraste y a los 15 minutos; luego, se calcula el porcentaje de atenuación.

Las características tomográficas de otros contenidos de lípidos pueden ayudar a diferenciar los adenomas de los no adenomas: las lesiones benignas se caracterizan por tener bordes más suaves y bien definidos, ser redondas u ovales, siguiendo la forma de la glándula suprarrenal, sin calcificaciones en el interior o los extremos del tumor; son homogéneas y no se realzan después del contraste. Aunque estas manifestaciones pueden ayudar a calificar a un tumor y decidir sobre su manejo, ninguna de ellas por separado permite descartar en forma segura una neoplasia.

La IRM es tan eficaz como la TC para diferenciar los tumores suprarrenales benignos de los malignos; las únicas ventajas claras sobre la TC es que puede hacerse en embarazadas, niños y pacientes con alergia a la sustancia de contraste. En las imágenes con gradiente calculado en T1, una caída de la intensidad de señal en las imágenes de “fase opuesta” (fuera de fase), comparada con las imágenes en fase, coincide con un contenido de grasa elevado, lo cual es altamente específico de adenoma suprarrenal.

Los feocromocitomas pueden identificarse por una señal de intensidad muy elevada en las imágenes T2, junto con la falta de señal en la fase opuesta vs las imágenes en fase de T1 (sensibilidad 93-100%; especificidad, 88-98%).

El centellograma suprarrenal  usando yodometilnorcolesterol I 131 (NP-59) también ayuda a diferenciar los tumores benignos de los malignos, con tamaños superiores a los 2 cm. Los tumores suprarrenales no adenomas no captan la sustancia o lo hacen significativamente menos que los adenomas. Sin embargo, dicen los autores, esta prueba no está del todo disponible y lleva de 5 a 7 días completarla, lo cual limita su utilidad.

La TC por emisión de positrones usa la fluorodesoxiglucosa F 18 y permite diferenciar las lesiones tumorales suprarrenales benignas de las malignas en pacientes con sospecha de neoplasia o neoplasia confirmada. La prueba tiene casi el 100% de sensibilidad y el 90-95% de especificidad. Debido a su costo elevado y su escasa disponibilidad, no se recomienda como estudio de rutina en los incidentalomas suprarrenales.

Biopsia por aspiración con aguja fina.

El estudio citológico de una muestra obtenida con aguja fina bajo control por imagen puede ayudar a evaluar un tumor suprarrenal sospechoso de ser una metástasis y que en la TC sin contraste mostró un valor de atenuación superior a 10 UH. Sin embargo, dicen, no se puede diferenciar siempre un carcinoma suprarrenal de un adenoma. Para evitar provocar una crisis hipertensiva, antes de hacer la esta biopsia debe descartarse el feocromocitoma.

Siempre hay que descartar el feocromocitoma antes de realizar la punción por aspiración con aguja fina del tumor suprarrenal.

2. ¿Es funcionante?

El 6 a 20% de los pacientes con incidentaloma suprarrenal tienen anormalidades hormonales, lo que indica que el tumor es funcionante. La hipersecreción hormonal es más frecuente en tumores de 3 cm o más, y ocurre comúnmente dentro de los 3 primeros años que siguen al diagnóstico.

Además de la historia clínica completa, en todos los pacientes debe evaluarse como mínimo la presencia de:

* Feocromocitoma
* Síndrome de Cushing (incluyendo la enfermedad subclínica)
* Aldosteronismo primario (solo en los pacientes hipertensos)

Feocromocitoma

Aproximadamente el 11% de los incidentalomas suprarrenales son feocromocitomas, por lo tanto es muy importante su investigación, dadas su alta tasa de morbilidad y mortalidad y su evolución impredecible. En el 15% de los casos, los pacientes están asintomáticos. El estudio debe iniciarse con la determinación de metanefrinas libres en plasma o en orina de 24 horas. Las metanefrinas libres tienen un 99% de sensibilidad en los casos esporádicos de feocromocitoma, de manera que es un dato práctico para descartar su diagnóstico. Sin embargo, se obtienen 10 a 15% de resultados positivos falsos, de manera que ante un resultado positivo es necesario confirmar su validez determinando las metanefrinas en orina de 24 horas o haciendo una prueba de supresión con clonidina, dependiendo del cuadro clínico.

Síndrome de Cushing

La mayoría de los pacientes con tumores corticales secretores de cortisol, autónomos, no tienen signos ni síntomas típicos del síndrome de Cushing. Sin embargo, dicen los autores, 5 a 20% de los pacientes con incidentalomas suprarrenales presentan síndrome de Cushing subclínico. Las cifras varían muchísimo, dependiendo del criterio diagnóstico utilizado y de los métodos de investigación, dado que el síndrome de Cushing subclínico todavía está poco definido. Estos pacientes presentan con mayor frecuencia hipertensión, intolerancia a la glucosa, diabetes y, en algunos casos, osteopenia, comparados con la población general. En 2002, un panel de consenso de National Institutes of Health recomendó, como estudio bioquímico inicial de los incidentalomas suprarrenales, una prueba de supresión con 1 mg dexametasona administrado a la noche. En esta prueba, la dexametasona se administra a las 11 de la noche; luego se determina el cortisol a las 8 de la mañana. El resultado normal del cortisol es 5,0 µg/dL o menos. Los autores están de acuerdo con esta recomendación, pero utilizan un umbral inferior: nivel de cortisol 1,8 µg/dL o menos. Con esta cifra, el valor más importante que tiene el test es descartar el síndrome de Cushing, pero una prueba positiva no confirma el diagnóstico porque existen resultados positivos falsos.

La falta de supresión puede estar provocada por condiciones intercurrentes, como:

* Disminución de la absorción de la dexametasona
* Concomitancia con fármacos que acrecientan el metabolismo hepático de la dexametasona (barbituratos, fenitoína, carbamacepina, rifampicina)
* Aumento de la concentración de la globulina ligada a corticosteroides (por estrógenos o embarazo)
* Estados seudo Cushing

La determinación de la concentración plasmática de dexametasona puede ser útil, especialmente en situaciones que requieran confirmar la presencia de un nivel adecuado de dexametasona, pero no está indicada como método de rutina.

Para el diagnóstico subclínico de síndrome de Cushing se puede recurrir al menos a dos de las siguientes pruebas que evalúan en eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal:

* Falta de supresión del cortisol con la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona
* Aumento de los niveles urinario de cortisol libre
* Pérdida del ritmo diurno del cortisol
* Nivel de corticotrofina (ACTH)  bajo o suprimido
* Alteración de la respuesta de la ACTH a la liberación de la hormona corticotrofina

Otra prueba de utilidad es la determinación del nivel de cortisol salival de la medianoche.

Aldosteronismo primario

El 1,6 al 3,8% de los incidentalomas suprarrenales son adenomas secretores de aldosterona. La evaluación solo se justifica en los pacientes hipertensos. La hipokalemia en un paciente hipertenso indica aldosteronismo, pero los niveles normales de potasio no lo descartan.

La mejor prueba de screening es la relación de la concentración plasmática de aldosterona ambulatoria con la actividad de la renina plasmática. Se realiza con una muestra de plasma tomada durante la mañana. La prueba puede hacerse en pacientes tratados con antihipertensivos, excepto espironolactona o eplerenona. La relación de 20 o más junto con una concentración de aldosterona plasmática superior a 10 ng/dL indica la necesidad de proseguir los estudios, mediante la determinación de la aldosterona urinaria en orina de 24 horas, luego de una carga de sal.

Un nivel de actividad de renina plasmática muy bajo en un análisis altamente sensible puede dar una relación elevada, aun si la aldosterona está dentro de los límites normales. Los cambios de posición, el tratamiento con diuréticos y los niveles de aldosterona sérica también pueden afectan la mencionada relación.

Los laboratorios que realizan análisis de renina directa usan una relación diferente como criterio debido a que el nivel de renina directa es unas 8 veces superior al de la actividad de renina plasmática.

Tumores secretores de andrógenos

Los adenomas suprarrenales secretores de andrógenos aislados son raros, pero los niveles de andrógenos o sus precursores pueden estar elevados en presencia de un carcinoma suprarrenal. En general, los pacientes tienen síntomas relacionados con la hipersecreción hormonal, de manera que el screening para el exceso de hormonas sexuales es innecesario si el cuadro clínico está ausente. Las mujeres con tumores suprarrenales y signos físicos de virilización deben estudiarse midiendo el nivel total de testosterona y de sulfato de dehidroepiandrosterona.

Continuación del caso

En el paciente presentado, se hizo una evaluación hormonal con los siguiente resultados:

* Metanefrinas libres en plasma: < 20 nmol/L (normal 0,50)
* Normetanefrinas libres en plasma: 0.37 nmol/L (normal < 0.90)
* Cortisol sérico a las 8 a.m. luego de supresión con 1 mg de dexametasona: 2,4 µg/dL (normal < 1,8)
* Aldosterona plasmática: 7.1 ng/dL (normal 4.5–35.4)
* Renina plasmática, directa: 11,7 µU/mL (normal 2,4-29)

Debido a que la prueba de supresión nocturna con dexametasona es anormal, se realizaron pruebas para descartar el síndrome de Cushing subclínico.

* Cortisol libre en orina de 24 horas: 18,7 µg/24 horas (normal 20-100)
* ACTH en plasma matinal: 23 pg/mL (normal 5-50)
* Cortisol salival a medianoche: 15 ng/dL (normal < 100)

Debido a que las pruebas del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal son normales, se concluye que el resultado positivo de la prueba de supresión con dexametasona es falso. El paciente fue citado 6 meses después, para su control.

Conclusión del caso

Luego de 6 meses, se repitió la TC (con contraste y sin contraste), la cual mostró un nódulo en la glándula suprarrenal izquierda de 2,2  1,3 cm, comprobándose que no hubo cambios en el tamaño. En la TC contrastada, el valor de atenuación medio fue 40 UH. Sin embargo, 2 minutos después de haber recibido la sustancia de contraste intravenosa, el valor de la atenuación fue 96 UH, y a los 15 minutos fue 51 UH. Los autores calculan que esto representa un 80% de lavado del contraste, sugestivo de un adenoma suprarrenal con escaso contenido graso.

Se arribó al diagnóstico de tumor suprarrenal sin expresión hormonal ni cambios de tamaño en el control semestral, con características de tumor benigno en la TC. Se aconsejó al paciente volver a la consulta 1 año después, para evaluar la existencia de hipersecreción hormonal.

Conclusiones

Puntos sobresalientes

* Los tumores suprarrenales se detectan en forma incidental en el 5% de los pacientes sometidos a estudios por imágenes abdominales. Uno cada 5 son funcionales.
*Una vez hallado el tumor mediante la radiología, se ha establecido que los tumores de 6 cm o más deben ser tratados quirúrgicamente.
* Un coeficiente de atenuación en una TC no contrastada inferior a 10 UH descarta la metástasis suprarrenal y el carcinoma cortical suprarrenal.
* No existen signos seguros que avalen la continuación de la supervisión radiológica si el tamaño del tumor no aumenta durante 6 a 12 meses.
* Los pacientes con tumores suprarrenales con un coeficiente de atenuación de la TC no contrastada de 10 UH o menos deben seguir vigilados anualmente para detectar la hipersecreción hormonal. La duración óptima del seguimiento no se ha establecido, pero la incidencia de hipersecreción puede estabilizarse luego de los 5 años.