Introducción

Varios estudios resaltan la emergencia alarmante de la epidemia dual de enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes mellitus (DBT).

El tratamiento con insulina o agentes hipoglucemiantes orales para reducir los niveles de glucemia y prevenir síntomas asociados con hiperglucemia, cetonuria e hipoglucemia frecuente o grave, ha sido desde hace tiempo aceptado en el manejo de los pacientes con DBT. La base para este tratamiento fue la observación epidemiológica de que el riesgo de complicaciones en pacientes con DBT tipo 1 (DBT1) era mayor en aquellos con niveles de glucemia elevados, una observación apoyada por estudios en animales.

Estudio DCCT

En 1993 se publicó el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que aportó la primera prueba de que el control glucémico estricto en seres humanos (alcanzar y mantener los niveles de glucemia en valores cercanos a los normales) reduce a largo plazo el riesgo de las complicaciones de la DBT. Este estudio fue multicéntrico, aleatorizado, prospectivo e incluyó

1 441 pacientes con DBT1 que fueron asignados al azar a insulinoterapia convencional o intensiva.

El DCCT tenía dos cohortes. La cohorte primaria comprendió 726 pacientes sin retinopatía de base y la cohorte secundaria incluyó 715 pacientes con retinopatía leve. Los pacientes de ambas cohortes estaban representados en cada uno de los grupos de tratamiento. Se eligieron estas cohortes para determinar si el tratamiento intensivo podría evitar la retinopatía o afectar la progresión de la retinopatía leve en aquellos que ya presentaban esta complicación. El criterio de valoración primario fue la aparición o la progresión de la retinopatía. También se estudiaron los efectos del tratamiento convencional e intensivo sobre los parámetros renales, neurológicos, cardiovasculares (CV) y neuropsicológicos, así como los efectos adversos asociados.

Los pacientes en el grupo de terapia convencional se inyectaban insulina (mezcla de insulina de acción intermedia y rápida) una o 2 veces por día y realizaban monitoreo con los valores de glucosa en orina o sangre. No se realizaron en general ajustes diarios de la dosis de insulina. Los pacientes también recibieron información sobre dieta y ejercicio y retornaron para ser evaluados cada 3 meses. Los objetivos de la terapia convencional fueron: ausencia de síntomas de hiperglucemia, ausencia de cetonuria, mantenimiento del crecimiento y desarrollo normales y peso corporal ideal y ausencia de episodios frecuentes o graves de hipoglucemia.

El grupo de tratamiento intensivo con insulina recibió insulina 3 veces por día o más por inyección o bomba. Los ajustes de dosis se realizaron de acuerdo con los monitoreos de glucemia (por lo menos 4 veces por día), ingesta diaria y ejercicio. Los pacientes retornaron mensualmente para ser evaluados y fueron contactados con frecuencia por teléfono para revisar y ajustar los esquemas de insulina. Los objetivos del tratamiento incluyeron: concentraciones de glucemia preprandial entre 70 y 120 mg/dl; glucemia posprandial (PP) < 180 mg/dl; glucemia a las 3 de la tarde (medida una vez por semana) > 65 mg/dl y hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 6.05%. Los pacientes fueron observados durante un promedio de 6.5 años (entre 3 y 9 años) y 99% de ellos completaron el estudio, con más de 9 300 años/paciente acumulados.

Los participantes en el grupo de tratamiento intensivo presentaron un promedio de niveles de glucemia de 155 mg/dl) en comparación con 231 mg/dl en el grupo de terapia convencional (p < 0.0001). Si bien 44% de los integrantes del grupo de tratamiento intensivo alcanzaron niveles de HbA1c de 6.05% o menos, más del 5% mantuvieron dicho valor. No obstante, los valores promedio a largo plazo fueron significativamente inferiores en el grupo de tratamiento intensivo frente al grupo de tratamiento convencional (7% frente a 9%).

El estudio DCCT mostró que en los pacientes con DBT1, el tratamiento intensivo con insulina retrasó la aparición (cohorte de prevención primaria) y retrasó la progresión (cohorte de intervención secundaria) de la retinopatía asociada a la DBT así como la nefropatía y la neuropatía.

Estudio EDIC

El estudio observacional Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) investigó a participantes del estudio DCCT y comparó los grupos de tratamiento originales.

Durante el DCCT, la diferencia en los valores promedio de HbA1c entre los grupos de tratamiento intensivo y convencional se mantuvo en 7.2% frente a 9.1%, respectivamente (p < 0.001), para los participantes que continuaron en el estudio EDIC. Al inicio del EDIC, los valores promedio fueron 7.4% frente a 9.1%. Durante los 8 años de seguimiento de este trabajo, sin embargo, los valores promedio de HbA1c fueron 8% en el grupo que había recibido tratamiento intensivo durante el DCCT frente a 8.2% en el grupo de tratamiento convencional.

Los criterios de valoración primarios del EDIC fueron la aparición de microalbuminuria, el grado clínico de albuminuria o hipertensión o el aumento de los niveles séricos de creatinina. Se informaron nuevos casos de microalbuminuria en 6.8% de los pacientes del grupo original de tratamiento intensivo en comparación con 15.8% en aquellos con terapia convencional, para un 59% de reducción en la probabilidad de presentar microalbuminuria (p < 0.001). Se observó una sustancial reducción –aunque no significativa estadísticamente– del riesgo de albuminuria clínica en el grupo original de tratamiento intensivo.

Los nuevos casos de hipertensión fueron significativamente menores en el grupo de tratamiento intensivo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en el DCCT; solo aparecieron durante los 8 años de seguimiento. Los investigadores del EDIC notaron que ésta era la primera vez en que el tratamiento intensivo para la hiperglucemia mostró un beneficio claro en la reducción de la incidencia de hipertensión, lo que podría asociarse con beneficios a largo plazo respecto de la nefropatía y la retinopatía. Menos pacientes del grupo de tratamiento intensivo alcanzaron un nivel sérico de creatinina > 176.8 µmol/l (2 mg/dl), p = 0.004. Los eventos CV clínicos también disminuyeron.

Aunque estos estudios representaron hitos muy importantes en demostrar una asociación entre la DBT1 y la ECV, los resultados tienen consecuencias también para la DBT tipo 2 (DBT2). Las complicaciones macrovasculares, incluyendo la ECV, enfermedad cardíaca isquémica y la enfermedad vascular periférica son las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con DBT, en particular entre aquellos con DBT2.

La biología de la DBT y ECV

Las investigaciones recientes han conducido a la identificación de los mecanismos que podrían explicar la asociación epidemiológica entre la DBT y la ECV. Stancoven y McGuire se refieren los productos finales de glucación avanzada y sus receptores, que se forman en presencia de hiperglucemia y que están implicados en la generación de especies reactivas de oxígeno, mediadores vasoactivos e inflamación en el endotelio vascular. Otros contribuyentes potenciales incluyen el receptor de tromboxano y el péptido C.

Control glucémico en enfermos críticos

Los pacientes internados con enfermedades críticas suelen presentar hiperglucemia y resistencia a la insulina, aun los no diabéticos. Las investigaciones demostraron que el control glucémico mejora el pronóstico de estos pacientes. En un estudio de Van den Berghe y col. se observó 50% de reducción de la mortalidad en los pacientes con tratamiento intensivo con insulina para mantener los niveles de glucemia por debajo de 110 mg/dl. Los investigadores también refirieron menor incidencia de insuficiencia renal y diálisis, sepsis y neuropatía asociada a terapia intensiva así como menor necesidad de transfusiones.

El requerimiento y la duración de la ventilación mecánica también disminuyeron en quienes recibieron tratamiento intensivo con insulina. Los estudios de Furnary y col. y Lazar y col. mostraron que la reducción de la glucemia se asoció con menor tasa de mortalidad, insuficiencia cardíaca y arritmias en pacientes sometidos a cirugía de derivación coronaria. El grupo del Dr. Dandona hace referencia a las pruebas que demuestran que la insulina tiene propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, profibrinolíticas, antitrombóticas, antiplaquetarias, vasodilatadoras, antiapoptóticas y cardioprotectoras; la glucosa tiene propiedades proinflamatorias, prooxidantes, protrombóticas y proagregantes y que los niveles aumentados de glucosa empeoran el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio.

Direcciones actuales y futuras de la investigación

En el DCCT, la hipoglucemia grave fue 3 veces más frecuente en pacientes con insulinoterapia intensiva. La ganancia de peso también fue más frecuente en este grupo: se observó un incremento del riesgo de 33% de presentar sobrepeso. Esto, sumado a los resultados similares de estudios posteriores en pacientes con DBT1 y DBT2, requiere más investigación para determinar su causa, significado y consecuencias para el manejo apropiado.

Educación del paciente

La asociación entre la DBT y las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía) es ampliamente reconocida tanto por los médicos como por los propios pacientes. En contraste, no es frecuente que los pacientes conozcan la asociación entre su enfermedad y las complicaciones macrovasculares.

Conclusiones

Resulta claro que la prevención y el retraso de las complicaciones macrovasculares potencialmente fatales es importante en pacientes con DBT y que la hiperglucemia es un factor clave para la ECV en esta población. Los médicos deben educar a sus pacientes sobre la asociación entre la DBT y la ECV y deberían enfocarse sobre las intervenciones que demostraron ser efectivas en pacientes con otros factores de riesgo CV, como modificación del estilo de vida (actividad física regular, reducción de peso y abandono del cigarrillo), el control de la hipertensión y el empleo de aspirina y estatinas, de acuerdo con cada caso.