Introducción
En la actualidad existe una epidemia de diabetes mellitus (DBT), predominantemente de tipo 2 (DBT2). Los factores que contribuyen en la prevalencia creciente de esta enfermedad son el envejecimiento de la población, la prevalencia creciente de sobrepeso y obesidad y el menor nivel de actividad física. La DBT aumenta el riesgo cardiovascular (CV); el ictus y la enfermedad cardíaca representan 65% de los fallecimientos en pacientes con DBT.
Hiperglucemia y eventos CV
La asociación entre hiperglucemia y aumento de la mortalidad ha sido bien demostrada. En 1999, el estudio DECODE mostró que los pacientes con DBT presentaban el doble del riesgo de mortalidad a 10 años en comparación con aquellos sin esta enfermedad. Los pacientes con intolerancia a la glucosa también mostraron mayor riesgo de mortalidad en comparación con los individuos normoglucémicos. Por lo tanto, la asociación entre hiperglucemia y eventos CV adversos no comienza con la cifra de glucemia de 126 mg/dl empleada para definir DBT.
Diversos avances recientes en biología vascular han identificado un número de posibles mecanismos por los que la hiperglucemia puede asociarse de manera causal con la generación, progresión e inestabilidad de la aterosclerosis.
La exposición a la hiperglucemia conduce a glicación no enzimática acelerada de fracciones lipídicas y proteicas, con la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE [advanced glycation end products]). Entre estas especies, la hemoglobina glicosilada (HbA1c) se ha convertido en la determinación de elección para estimar la exposición a la glucosa a mediano plazo. El AGE circulante más prevalente es la carboximetil lisina, un agonista potencial de los receptores celulares para AGE (RAGE) que originan una reacción de señalización asociada con la generación de especies reactivas del oxígeno, mediadores vasoactivos e inflamación. Los RAGE se expresan en numerosos tipos celulares, como células endoteliales, monocitos, macrófagos y células musculares lisas vasculares, y su expresión aumenta en el contexto de la acumulación de AGE, como los ateromas carotídeos de pacientes con DBT.
Un producto de clivaje de RAGE, RAGE soluble (sRAGE), circula en la sangre y, mediante una interacción dominante negativa, podría desempeñar un papel en la modulación de la enfermedad aterosclerótica, con una posible influencia protectora de sRAGE. Los estudios efectuados en animales sugieren un papel primordial de RAGE en el nexo patológico entre hiperglucemia y aterosclerosis, y apoyan el potencial terapéutico de agentes que modulen el eje AGE/RAGE.
El receptor de tromboxano representa otro contribuyente potencial a la asociación entre hiperglucemia y aterosclerosis. El tromboxano es generado por la vía de la ciclooxigenasa, en forma no enzimática y en condiciones de estrés oxidativo. El receptor celular para tromboxano se encuentra marcadamente incrementado en pacientes con hiperglucemia. El antagonismo farmacológico del receptor de tromboxano en estudios en animales inhibe la inflamación y la aterosclerosis acelerada, causadas por la DBT; por lo tanto, el receptor de tromboxano podría constituir otro objetivo terapéutico para la aterosclerosis asociada con la DBT.
En la evolución de la DBT2, la hiperinsulinemia aparece mucho antes que la manifestación de la hiperglucemia. La proinsulina es clivada en la forma activa de insulina y péptido C. Recientemente se ha involucrado a este péptido en la aparición y progresión de la aterosclerosis. In vitro, el péptido C es un poderoso factor quimiotáctico de células inflamatorias, mientras que en muestras histológicas de ateromas humanos, se lo ha identificado en la placa aterosclerótica de sujetos con DBT, en localización con monocitos y macrófagos. Estos datos parecen apoyar el papel activo del péptido C en el inicio y la progresión de la aterosclerosis diabética.
Estudios clínicos que evaluaron los efectos CV del control de la glucemia
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) examinó los efectos clínicos del control glucémico intensivo en 3 867 pacientes con DBT2 de diagnóstico reciente. El ensayo demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo (12%) para un criterio de valoración compuesto microvascular y macrovascular durante 10 años de tratamiento. Si bien el estudio careció de poder estadístico para determinar en forma específica los efectos del control glucémico intensivo sobre los eventos CV, se observó un 16% de reducción del riesgo de infarto de miocardio (IM) a favor del control intensivo. El efecto sobre el criterio de valoración compuesto de eventos adversos CV mayores (MACE [major adverse CV events]) se vio algo atenuado por el incremento no estadísticamente significativo de ictus asociado con el control intensivo. En un subestudio aleatorizado del UKPDS que incluyó pacientes con sobrepeso, el control intensivo con metformina resultó estadísticamente superior a la atención habitual en la prevención de cualquier criterio de valoración relacionado con la DBT, mortalidad asociada con esta enfermedad, mortalidad por todas las causas e IM. Sobre la base de estos hallazgos, la metformina es el único agente hipoglucemiante actualmente disponible que ha demostrado reducir los MACE.
El estudio Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) aleatorizó 620 pacientes con IM agudo a recibir una infusión de dosis altas de insulina seguida por 3 meses de terapia con dosis múltiples de insulina subcutánea o la atención habitual. Si bien el estudio fracasó en demostrar una diferencia significativa en el criterio de valoración principal a los 3 meses, el seguimiento durante el primer año luego del ingreso al estudio demostró una reducción estadísticamente sustancial de la mortalidad asociada con el tratamiento experimental.
Con el objetivo de aclarar si el beneficio sobre la mortalidad observado en el estudio DIGAMI se debía a la infusión aguda de insulina, a las dosis múltiples de insulina subcutánea o a ambas, se realizó el estudio de seguimiento DIGAMI-2. En ese trabajo, fueron asignados al azar 1 253 pacientes con DBT e IM a 1 de 3 estrategias terapéuticas: infusión de insulina-glucosa seguida de dosis múltiples de insulina, infusión de insulina-glucosa seguida de tratamiento habitual y tratamiento habitual. Luego de una mediana de 2.1 años, los 3 grupos presentaron niveles similares de HbA1c (6.8%) y no se observaron diferencias significativas respecto de la mortalidad, IM recurrente o ictus.
El Diabetes Control and Complications Trial aleatorizó 1 441 pacientes con DBT1 a control glucémico intensivo con dosis múltiples de insulina (meta de HbA1c < 6.05%) o tratamiento habitual (con el objetivo de evitar los síntomas y la cetonuria) para determinar el beneficio del control glucémico estricto sobre el riesgo microvascular. Dada la reducida frecuencia de eventos macrovasculares en esta cohorte relativamente joven, el estudio no tuvo poder suficiente para evaluar los efectos CV.
El empleo de pioglitazona (PPAR-gamma) fue evaluado en el Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PRO-active). Este fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de 5 238 pacientes con DBT2 y riesgo elevado de enfermedad CV. El estudio fue diseñado para evaluar el efecto del agregado de pioglitazona o placebo a terapias previas sobre los resultados CV. El criterio de valoración principal fue el criterio compuesto por mortalidad, IM no fatal, ictus, síndromes coronarios agudos, intervención endovascular o quirúrgica en las arterias coronarias o de las piernas y amputación por encima de la rodilla. Luego de una media de 2.9 años, la pioglitazona se asoció con reducción del riesgo relativo del criterio de valoración principal del 10% levemente inferior a la significación estadística (p = 0.095). El análisis del criterio de valoración secundario (muerte, IM e ictus) demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de 16% asociada con pioglitazona. Al final del estudio, los pacientes del grupo de pioglitazona presentaron reducción estadísticamente sustancial de la HbA1c, el nivel de triglicéridos, la relación lipoproteína de baja y alta densidad y la presión arterial. En futuras investigaciones deberá determinarse si los beneficios clínicos observados en el criterio de valoración secundario se deben a la mejoría del control glucémico, de otros factores de riesgo CV o a ambos.
Los datos actuales no son concluyentes respecto del efecto del control glucémico intensivo frente al habitual sobre los eventos CV mayores.
Manejo del riesgo CV en DBT: más allá del control glucémico
Varios estudios han demostrado que la intervención más allá del control glucémico en pacientes con DBT reduce el riesgo CV en forma eficaz. Estas intervenciones incluyen terapia con estatinas, aspirina, control estricto de la presión arterial y empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, independiente del control de la presión arterial. Estas pruebas proveen la base para las recomendaciones de la American Diabetes Association para el manejo del riesgo CV en pacientes con DBT.
En el estudio Steno-2, 160 pacientes con DBT2 y microalbuminuria fueron aleatorizados a tratamiento convencional o intensivo con metas sobre el estilo de vida, hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia. El grupo de tratamiento intensivo recibió consejos sobre modificación de la conducta, que incluían dieta, ejercicio y abandono del tabaco, así como aspirina diaria. Las metas fueron HbA1c < 6.5%, colesterol total < 175 mg/dl, triglicéridos < 150 mg/dl y presión arterial < 130/80 mm Hg. Luego de un promedio de 7.8 años, se observó una reducción estadísticamente significativa del 50% de los MACE. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el logro de las metas de presión arterial sistólica y colesterol.
La mejoría del riesgo CV parece deberse principalmente a la modificación de los factores de riesgo CV convencionales y no puede atribuirse a la mejoría del control glucémico.
Discusión
Los pacientes con DBT presentan mayor riesgo de enfermedad macrovascular. La comprensión de la asociación patológica entre hiperglucemia y enfermedad aterosclerótica aún se encuentra en evolución. La modulación del sistema AGE/RAGE/sRAGE, receptor de tromboxano y péptido C son algunos de los nexos potenciales, con esfuerzos para desarrollar agentes farmacológicos para cada sistema.
Los autores señalan que es primordial la reducción del riesgo CV asociado con la DBT y que debe extenderse el enfoque terapéutico más allá del control glucémico con el objetivo de modificar el riesgo CV total mediante el tratamiento intensivo de los factores de riesgo CV convencionales en esta población vulnerable.