El síndrome de fibromialgia (SFM) es una enfermedad relativamente común en los EE.UU., con una prevalencia estimada de 2%; las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres. El síndrome se caracteriza por un complejo sintomático que incluye dolor musculoesquelético crónico, trastornos del sueño y fatiga; además, los pacientes tienen un umbral más bajo para el dolor. Todavía no se comprenden bien la etiología y la patogenia del SFM pero es muy probable que participen factores muy diversos. La información en conjunto sugiere que estos pacientes presentan un trastorno de la función neurotransmisora y sensibilización al dolor central.

Sin embargo, las manifestaciones clínicas son inespecíficas, ya que también pueden aparecer en otras enfermedades, entre ellas, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de intestino irritable, la artritis temporomandibular y el síndrome de cefalea crónica. Con frecuencia, los pacientes con SFM también presentan depresión y ansiedad.

Por el momento, el tratamiento de este síndrome es esencialmente sintomático y está destinado a aliviar el dolor, a mejorar la calidad del sueño y a recobrar la funcionalidad física. La educación, las terapias psicológicas o cognitivas y el ejercicio representan algunas de las estrategias no farmacológicas que pueden ser de utilidad en estos pacientes. Los fármacos que se utilizan incluyen los reguladores de la función neurológica; por ejemplo, los compuestos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, los analgésicos, los relajantes musculares y los hipnóticos. Sin embargo, ningún fármaco es útil para calmar todas las manifestaciones del SFM.

La pregabalina, señalan los autores, es un agente con propiedades analgésicas, ansiolíticas y anticonvulsivantes en modelos animales. Al igual que la gabapentina, la pregabalina se une a la proteína alfa2-delta asociada con los canales de calcio dependientes del voltaje. Existen 4 tipos de proteínas alfa2-delta, la pregabalina y la gabapentina se unen con elevada afinidad sólo a los subtipos 1 y 2. Aparentemente, el efecto de la pregabalina se limita a las neuronas; de hecho, no parece actuar sobre la presión arterial o sobre la frecuencia cardíaca, incluso cuando se la utiliza en dosis altas. La unión del fármaco a la proteína se asocia con disminución del flujo de calcio en las terminales nerviosas; en consecuencia, se reduce la liberación de varios neurotransmisores, entre ellos, glutamato, noradrenalina y sustancia P. Este efecto sería responsable de la acción analgésica, anticonvulsivante y ansiolítica de la pregabalina. El fármaco no actúa sobre los receptores del ácido gamma aminobutírico (GABA)A y GABAB, no modifica la captación de GABA y no compromete la degradación de este neurotransmisor. La pregabalina penetra en el tejido nervioso, no presenta interacciones farmacológicas y tiene rápido inicio de acción. Se ha observado que es un fármaco seguro y eficaz en pacientes con neuropatía diabética y en aquellos con neuralgia postherpética. En este estudio de 8 semanas de duración se determinó la eficacia de la pregabalina en dosis de 150 mg, 300 mg y 450 mg por día (P150, P300 y P450, respectivamente) en pacientes con SFM.

Pacientes y métodos

Se incluyeron hombres y mujeres de 18 años o más con SFM según criterios del American College of Rheumatology. Los participantes debían referir un puntaje de 40 mm o más en la escala visual analógica de 100 mm del Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ). Todos los sujetos fueron sometidos a examen físico y a estudios de laboratorio; se excluyeron los pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias o con trastornos dolorosos graves; tampoco se incluyeron individuos con otras enfermedades clínicas o psicológicas relevantes que pudieran comprometer la continuidad en el estudio. Se excluyeron los individuos con depuración de creatinina de 60 ml/minuto o menos y aquellos que no habían respondido previamente al tratamiento con gabapentina en dosis de 1 200 mg o más por día.

El estudio aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos se realizó entre 1999 y 2000 en 40 centros de los EE.UU. Los pacientes fueron asignados a recibir placebo o pregabalina en dosis de 150 mg, 300 mg o 450 mg por día, durante 8 semanas. Los pacientes asignados a la dosis más alta recibieron 300 mg durante los 3 primeros días y, luego, 450 mg. No se permitió el uso de otros fármacos para el dolor o para las alteraciones del sueño; sólo pudo utilizarse acetaminofeno en dosis de 4 g por día o menos, aspirina en dosis inferior a los 325 mg diarios y tratamiento sintomático para la migraña. Las medicaciones restantes (relajantes musculares, antidepresivos, antiepilépticos, corticoides, benzodiazepinas, opiáceos, tramadol y fármacos para la enfermedad de Parkinson) se interrumpieron 7 días antes del inicio del estudio. Tampoco se permitió el uso de fluoxetina en los 30 días anteriores.

Los sujetos completaron una planilla diaria de síntomas en una escala de 11 puntos (0 = sin dolor, 10 = máximo dolor posible) y el SF-MPQ al ingreso y en las semanas 1, 3, 5 y 8; también, la escala de sueño –Medical Outcomes Study-Sleep–, la de fatiga –Multidimensional Assessment of Fatigue (MAF)–, la de ansiedad y depresión –Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)– y el cuestionario de calidad de vida –Short Form 36 Health Survey (SF-36)–. También se aplicó el Patient Global Impression of Change (PGIC), el Clinical Global Impression of Change (CGIC) y el Manual Tender Point Survey.

Resultados

En el inicio fueron evaluados 825 pacientes, 530 fueron asignados a tratamiento y 529 recibieron al menos 1 dosis de medicación. Las características de base de los participantes de los distintos grupos fueron similares. La mayor parte era de sexo femenino, el 59% de las mujeres era posmenopáusica y la mayoría, de raza blanca.

En promedio, el SFM se había presentado aproximadamente 9 años antes y en el 61% de los pacientes el diagnóstico se había efectuado por lo menos en los 5 años anteriores. El 30% refería síntomas compatibles con síndrome de intestino irritable y, según la HADS, más de la mitad no reunía criterios de depresión o ansiedad o sólo presentaba trastornos leves. La ansiedad moderada o grave fue más frecuente que la depresión moderada o grave.

El 77.5% de los pacientes (n = 410) completó las 8 semanas de investigación. El 6%, 4%, 9% y 14% de los sujetos de los grupos P450, P300, P150 o placebo, respectivamente, abandonó la investigación por falta de eficacia. La aparición de efectos adversos motivó la interrupción del estudio en el 13% de los casos asignados a P450, en el 7% del grupo P300, en el 8% de los que recibieron P150 y en el 8% de los individuos del grupo placebo.

En el análisis primario de eficacia, el puntaje de dolor fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron la dosis más alta de pregabalina respecto de los sujetos del grupo control (-0.93, p = 0.0009); en cambio, el puntaje de los pacientes tratados con 150 mg y 300 mg por día no difirió sustancialmente del registrado en el grupo control. La mejoría referida por los pacientes que recibieron la dosis superior se hizo notoria en la primera semana de tratamiento. Hacia la octava semana, la diferencia entre este grupo y el tratado con placebo no fue estadísticamente significativa. En el grupo P150 se observó mejoría considerable respecto del placebo en la semana 1 y 2, mientras que la mejora en los pacientes asignados a P300 se mantuvo entre la semana 1 y 5.

El 28.9% del grupo P450 respondió al tratamiento (p = 0.003) al considerar el criterio preespecificado (alivio sintomático del 50% o mayor). El porcentaje de respuesta en los grupos P300 y P150 fue del 18.9% y 13%, respectivamente (no significativos en comparación con el grupo placebo). Cuando se aplicó un criterio menos estricto (30% de mejoría respecto del registro inicial), el porcentaje de respuesta fue sustancialmente mayor en el grupo P450 (48.4%, p = 0.003) y del 37.9%, 31.3% y 27.1% en los grupos P300, P150 y placebo, respectivamente.

El puntaje promedio del SF-MPQ mejoró sustancialmente en los pacientes asignados a P450. El sueño mejoró de manera considerable en aquellos que recibieron 300 mg y 450 mg de pregabalina; las 3 dosis del fármaco se asociaron con mejoría significativa de este parámetro en diferentes momentos de la evaluación. Los sujetos del grupo P300 y P450 presentaron mejoría en el índice de fatiga MAF, mientras que ninguna dosis del fármaco mejoró la depresión y la ansiedad.

La pregabalina en dosis de 450 mg por día mejoró la calidad de vida; la diferencia fue estadísticamente superior a la observada con el placebo en términos de funcionamiento social, dolor corporal, vitalidad y percepción total de la salud del SF-36. Las dosis inferiores también se acompañaron de mejoría en la percepción de la salud, en comparación con el placebo. El porcentaje de pacientes con mejoría o mucha mejoría en el PGIC fue del 52%, 45% y 32% en el grupo P450, P300 y P150, respectivamente, en comparación con el 26% en el grupo placebo. Asimismo, el porcentaje de individuos con mejoría o mucha mejoría en el CGIC fue del 52%, 41%, 33% y 25%, en igual orden.

El 78%, 88% y 92% de los pacientes asignados a P150, P300 y P450 presentó algún efecto adverso asociado con el tratamiento; en el grupo placebo, el porcentaje fue del 77%. La mayoría de las manifestaciones fueron de intensidad leve o moderada y las más frecuentes fueron los mareos y la somnolencia que, por lo general, aparecieron el primer día de tratamiento en todos los grupos. La duración de los mareos (mediana) entre los pacientes que no abandonaron la investigación fue de 4 días en el grupo P150, de 6 días en el P300 y de 15 días en el P450. Asimismo, la somnolencia duró 31, 21 y 18 días (mediana) en los pacientes asignados a 150 mg, 300 mg y 450 mg de pregabalina, respectivamente. Un sujeto del grupo placebo interrumpió el estudio por mareos, en tanto que esta causa motivó el abandono de 2, 4 y 5 pacientes de los grupos P150, P300 y P450, respectivamente. La somnolencia generó el abandono del protocolo en 2, 3 y 5 sujetos de los grupos P150, P300 y P450, en igual orden. Los efectos no neurológicos más comunes entre los pacientes de los grupos de tratamiento activo fueron el aumento del peso y los edemas periféricos; el primero no motivó interrupción prematura alguna, mientras que el edema ocasionó un abandono precoz en el grupo P450. No se registraron modificaciones cardiovasculares ni en la función renal entre los pacientes que presentaron edemas periféricos. Tampoco se observaron alteraciones sustanciales de los parámetros de laboratorio.

Discusión

Los resultados de este estudio indican que el tratamiento con 450 mg de pregabalina es eficaz para aliviar el dolor de los pacientes con SFM; asimismo, el fármaco mejora considerablemente la fatiga y el sueño. En términos del dolor, la administración de 450 mg de pregabalina fue sustancialmente superior al placebo; la eficacia se comprobó desde la primera semana de terapia y persistió hasta la séptima semana del estudio. La falta de reducción significativa en la octava semana, señalan los autores, podría obedecer a diversos factores, cuya identificación merece estudios más prolongados. El fármaco fue bien tolerado; el índice de interrupción prematura fue bajo en los pacientes tratados con pregabalina y placebo. Los mareos y la somnolencia fueron los efectos neurológicos más frecuentes, que tendieron a aparecer en el transcurso de los 2 primeros días de terapia; no obstante, no fueron una causa común de abandono del protocolo. Este estudio es el primero de diseño prospectivo y aleatorizado que confirma el alivio del dolor y de los síntomas principales del SFM en relación con el tratamiento con pregabalina, concluyen los expertos.