Introducción
Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y de sus secuelas, muerte prematura, ceguera, insuficiencia renal, fracturas, depresión y declinación cognitiva. Los estudios epidemiológicos muestran que estas enfermedades y complicaciones están directamente relacionadas con el grado de hiperglucemia. Un aumento del 1% del valor de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se asocia con un aumento del 18% de riesgo de episodios cardiovasculares, un aumento del 12 al 14% del riesgo de muerte y un aumento del 37% de riesgo de retinopatía o insuficiencia renal.
Esto generó el concepto de reducir los valores de HbA1c, concepto que hasta el presente era una hipótesis ya que estaba respaldada por un número muy limitado de observaciones.
El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) se diseñó específicamente para determinar si una estrategia terapéutica para reducir la HbA1c a valores normales podría reducir la tasa de episodios cardiovasculares, comparada con una estrategia de mantener los valores de HbA1c entre 7.0 y 7,9% en personas de mediana y avanzada edad con DM2 ya sea con enfermedad cardiovascular establecida o con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Los hallazgos de una mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo determinaron que el estudio se interrumpiera 17 meses antes de su fecha de finalización. Los autores del ACCORD presentan estos resultados.
Métodos
Criterios de selección y diseño del estudio. Las características del estudio fueron las siguientes:
- Estudio multicéntrico patrocinado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), sobre 77 centros médicos de Estado Unidos y Canadá.
- Los participantes fueron voluntarios con DM2 y una HbA1c ≥ 7,5% y una edad entre 40 y 79 años y tenían enfermedad cardiovascular, o de una edad entre 55 y 79 años y tenían evidencia anatómica de aterosclerosis, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, o al menos dos factores de riesgo cardiovascular.
- Se excluyeron las personas que habían tenido episodios importantes de hipoglucemia, eran insulina dependientes, tenían un índice de masa corporal >45, creatinina sérica >1,5 mg/dl, u otras enfermedades de cierta gravedad.
- Se incluyeron 10.251 participantes que se dividieron en forma aleatoria para recibir un tratamiento hipoglucemiante intensivo con el objeto de lograr una HbA1c <6,0%, o recibir tratamiento estándar manteniendo una HbA1c entre 7,0 y 7,9%.
- Por medio de un diseño factorial doble de 2 x 2, se determinó que 4733 participantes fueran asignados en forma aleatoria para reducir la presión arterial sistólica a <120 mm Hg, o un tratamiento estándar para reducir la presión arterial sistólica a <140 mm Hg.
- Además, 5518 participantes fueron asignados en forma aleatoria para recibir fenofibrato o placebo, mientras mantenían un buen control del colesterol LDL (C-LDL) con simvastatina.
- Los participantes asignados al tratamiento intensivo fueron controlados mensualmente durante los 4 primeros meses y luego cada 2 meses, con el objetivo de reducir la HbA1c por debajo de 6,0%.
- Los participantes del grupo estándar fueron controlados cada 4 meses.
Criterios de valoración principal y secundaria.
Estos criterios fueron:
- Criterio de valoración principal: aparición del primer episodio de infarto de miocardio o de accidente cerebrovascular (ACV) no mortal, o muerte de causa cardiovascular.
- La muerte por cualquier causa fue uno de los criterios de valoración secundaria.
Análisis de seguridad y eficacia
Los resultados fueron examinados cada 6 meses por un comité de 10 miembros del NHLBI. Este comité observó que en la rama correspondiente al tratamiento intensivo la tasa de mortalidad de cualquier causa superaba a la de la rama de tratamiento estándar. Debido a que esta tasa de mortalidad opacaba los beneficios potenciales del tratamiento intensivo, los participantes de esta rama fueron pasados a un tratamiento estándar.
Resultados
Al inicio del protocolo las características basales fueron similares en ambas ramas terapéuticas. El seguimiento promedio hasta el momento en que se determinó interrumpir el tratamiento intensivo fue de 3,5 años.
Las dos ramas terapéuticas alcanzaron los objetivos propuestos de valores de HbA1c a los 4 meses de tratamiento.
Los pacientes con los menores valores de HbA1c en el grupo de tratamiento intensivo se asociaron con una mayor exposición a fármacos de cualquier tipo, también se observó en estos pacientes una mayor frecuencia de cambios en las dosis o el número de agentes utilizados.
El grupo de tratamiento intensivo tuvo tasas significativamente mayores de hipoglucemia, aumento de peso y retención de líquidos que el grupo estándar.
En la rama de tratamiento intensivo los participantes recibieron un tratamiento antihipertensivo con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina que fue significativamente menor que en el grupo estándar (69,7% vs. 71,9%, P = 0,02).
La tasa de abandono al tratamiento fue similar en ambos grupos.
En el grupo de tratamiento intensivo, la tasa de infarto de miocardio no fatal fue menor que en el grupo de tratamiento estándar (3,6% vs. 4,6%; hazard ratio, 0,76; 95% CI, 0.62 – 0,92; P = 0,004), pero la tasa de muerte por causa cardiovascular fue superior a la del tratamiento estándar (2,6% vs. 1,8%; hazard ratio, 1,35; 95% CI, 1,04 – 1,76; P = 0.02). No se observaron diferencias significativas en la tasa de ACV no mortal.
La tasa de muerte de cualquier causa fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo que en el grupo estándar (5,0% vs. 4,0%; hazard ratio,1,22; 95% CI, 1,01 – 1,46; P = 0,04). Estas diferencias en las tasas de mortalidad se empezaron a observar después del primer año y persistieron a lo largo del estudio.
En la rama de tratamiento intensivo se observó que si los pacientes no tenían antecedentes cardiovasculares al inicio del protocolo o cuya HbA1c era ≤8,0% hubo menos episodios cardiovasculares mortales o no mortales que en la rama de tratamiento estándar (P = 0,04 y P = 0,03, respectivamente).
Discusión
Este estudio se llevó a cabo porque ensayos clínicos anteriores no establecieron los efectos de un tratamiento intensivo para reducir la glucemia sobre los episodios cardiovasculares o la mortalidad en pacientes con DM2.
Los hallazgos de los autores señalan que una estrategia terapéutica intensiva que tiene por objeto reducir la HbA1c por debajo del 6,0% aumentó la tasa de mortalidad de cualquier causa después de un promedio de 3,5 años, comparada con un tratamiento estándar para mantener la HbA1c entre el 7,0 y el 7,9% en pacientes con una HbA1c promedio de 8,1%. Esto fue particularmente evidente en el grupo que recibió tratamiento intensivo y que al inicio tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular o una HbA1c >8.0%.