Se sabe que en la etiología de ciertos cánceres existe un período de latencia prolongado entre el desencadenante ambiental y el comienzo de la enfermedad. Esta latencia no se tiene en cuenta cuando se trata de la etiología de otras enfermedades como las cardiovasculares, la enfermedad metabólica o la osteoporosis. Sin embargo, muchas líneas de evidencia, incluyendo datos epidemiológicos y provenientes de estudios clínicos y experimentales, indican que los sucesos al comienzo de la vida representan un papel importante en la susceptibilidad posterior a ciertas enfermedades crónicas.
El reconocimiento de que existe la plasticidad del desarrollo (definida como la capacidad del organismo de desarrollarse de varios modos, dependiendo del ambiente o lugar particular) brinda una base conceptual para estas observaciones. Dicha plasticidad requiere una regulación estable de la expresión de genes, lo que parece estar mediado, al menos en parte, por procesos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Por lo tanto, tanto el genoma como la influencia interactiva epigenómica influyen sobre el fenotipo maduro y determinan la sensibilidad a factores ambientales y al riesgo de enfermedad posteriores.
En esta revisión, los autores sintetizan la evidencia de varias disciplinas que sustentan el debate acerca de que al realizar estudios sobre la etiología de las enfermedades debería otorgarse mayor importancia a los factores ambientales que intervienen durante el desarrollo.
Observaciones epidemiológicas y clínicas
Las observaciones epidemiológicas acerca de que el peso y la talla menores al nacer y durante la infancia están relacionados con el mayor riesgo de coronariopatía, accidente cerebrovascular, diabetes mellitas tipo 2, adiposidad, síndrome metabólico y osteoporosis en la edad adulta han sido muy bien confirmadas. Los sucesos perinatales parecen ejercer efectos que son independientes de los factores de riesgo ambientales en los adultos, o pueden ser amplificados por otros factores de riesgo. El crecimiento intrauterino lento puede asociarse con una mayor distribución de nutrientes en el tejido adiposo durante el desarrollo y puede luego provocar una ganancia de peso acelerada durante la infancia, lo cual puede aportar mayor riesgo relativo de enfermedad coronaria, hipertensión arterial y diabetes de tipo 2. Existe una relación continua entre el peso al nacer y el riesgo futuro no sólo para pesos extremos sino también para pesos normales. La prematuridad, por sí misma, independientemente del tamaño para la edad gestacional, ha sido asociada con la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa en los prepúberes, lo que puede continuar en los adultos jóvenes o acompañarse por hipertensión arterial.
En el desarrollo de los mamíferos, las madres transmiten la información del entorno (como el estado nutricional) a su embrión o feto a través de la placenta, o a su hijo, a través de la lactancia. En general, el crecimiento fetal tiene que ver con el tamaño corporal de la madre (más que con el potencial genético), lo cual se conoce como limitación materna. Esta limitación puede ser mediada, en parte, por los efectos limitantes del tamaño de la placenta en el útero o de la perfusión sobre la nutrición fetal, pero los genes presentes, en particular los relacionados con la expresión de factores de crecimiento, pueden también intervenir en la distribución de los recursos nutricionales. La limitación materna aumenta cuando la talla materna es corta, la madre es muy joven o de edad avanzada, o la multiparidad. Por otra parte, los efectos de una dieta materna desequilibrada o una delgadez o gordura excesivas de la madre influyen sobre la nutrición fetal en ausencia de otras enfermedades. Más allá de estos mecanismos, el desarrollo fetal puede alterar más la mala función placentaria o una enfermedad materna, cada una de las cuales puede influir en varios puntos sobre el aporte de nutrientes de la madre hacia los tejidos fetales.
La hipótesis de los sucesos en los orígenes del desarrollo propone que, en ese período se induce un riesgo de enfermedad a largo plazo, modificado por las respuestas de adaptación que el feto o el niño hacen para informar a la madre sobre su salud o estado físico. Las respuestas fetales o perinatales pueden incluir cambios de metabolismo, producción hormonal, y sensibilidad de los tejidos frente a hormonas que pueden afectar el desarrollo relativo de varios órganos, llevando a modificaciones persistentes en los mecanismos homeostáticos fisiológicos y metabólicos. Por lo tanto, la asociación entre la lentitud del crecimiento fetal, el menor tamaño corporal al nacer y el riesgo posterior de enfermedad puede ser interpretada como un reflejo de las consecuencias a largo plazo de las respuestas de adaptación fetales. Sin embargo, no se considera que la reducción del crecimiento fetal general tenga consecuencias tardías sino más bien sería un marcador de una respuesta fetal relacionada con un ambiente intrauterino limitante, dando como resultado cambios en el desarrollo tisular y orgánico que no necesariamente son evidentes al nacer sino que se manifiestan en respuestas alteradas en un período posterior de la vida.
Los efectos de la exposición ambiental posterior, durante la lactancia, la infancia y la adultez, pueden estar influenciados por aquellas exposiciones pasadas y pueden condicionar el riesgo tardío de enfermedad. Por ejemplo, dicen los autores, existen datos de un estudio de sección cruzada que revelan que la resistencia a la insulina de niños británicos sudasiáticos se desarrolla con un índice de masa corporal inferior al de sus ancestros europeos, quizás como un reflejo del menor peso al nacer de los niños de esas latitudes, producto de las diferentes estaturas y estados nutricionales de las madres.
Cuando la desnutrición durante el desarrollo temprano es seguida por un mejoramiento nutricional posterior en el desarrollo, ya sea durante el final del embarazo o en el período posnatal inicial, muchos mamíferos retienen cierta capacidad de compensación, aumentando su velocidad de crecimiento. La teoría de la historia vital predice que ciertos cambios compensatorios pueden tener sus costos¾por ejemplo, una expectativa de vida reducida como resultado de la diversidad de recursos para reparar la capacidad de crecimiento. Esto puede explicar porqué el crecimiento rápido en la niñez, en especial en personas pequeñas al nacer o delgadas durante la infancia, parece tener un efecto deletéreo sobre la salud posterior.
Aunque se ha postulado que las asociaciones entre el crecimiento fetal e infantil y la enfermedad del adulto representan los múltiples efectos de genes transmitidos de la madre al hijo, la modulación de la expresión genética del feto o el niño mediada por la madre ante los estímulos ambientales puede ser más importante que el riesgo genético puramente hereditario. Este mecanismo ha sido detectado en las personas con osteoporosis (la relación entre la densidad mineral ósea [DMO] en las vértebras lumbares y el genotipo del receptor de la vitamina D varía de acuerdo con el peso al nacer). La DMO podría estar modificada por la desnutrición intrauterina. La hiperglucemia materna, por ejemplo, puede provocar la hipersinsulinemia fetal y el depósito de grasa. Se ha comprobado que los hijos de madres obesas o diabéticas tienen mayor riesgo de desarrollar trastornos metabólicos en su vida, aún durante la infancia. Por lo tanto, dicen los autores, la relación entre la nutrición prenatal y la enfermedad metabólica posterior es posible que tenga forma de U, con mayor riesgo en ambos extremos de la curva de peso al nacer. Los niños con alimentación artificial tienen mayor ingesta calórica y, en general, mayor ganancia de peso que los niños alimentados a pecho, con mayor riesgo de obesidad en su vida adulta. Se han observado otras asociaciones, como mayor riesgo de cáncer de mama en personas con mayor peso al nacer.
Bases fisiológicas, celulares y moleculares de la plasticidad del desarrollo
Respuestas integradas
La base biológica que sustenta la plasticidad del desarrollo como una influencia sobre el riesgo de enfermedad procede de numerosos estudios en animales, en los cuales las modificaciones dietéticas, endocrinas y físicas en diversos momentos desde la concepción hasta el destete inducen cambios persistentes en la función cardiovascular y metabólica en los hijos. Los resultados obtenidos en ratas con modificaciones dietarias y hormonales (a través de la administración de glucocorticoides) tienen varias similitudes con los resultados en los seres humanos, dando como ejemplo la inducción de hipertensión y la alteración de la sensibilidad a la insulina observados en hijos de madres con modificaciones nutricionales y la administración de glucocorticoides en el hijo, hallazgos que indican mecanismos comunes. Una hipótesis es que una nutrición materna desequilibrada podría provocar mayor nivel de cortisol fetal o alterar la expresión de receptores de glucocorticoide, influyendo así en el crecimiento y la maduración de los órganos fetales. Tales alteraciones podrían causar un parto prematuro y también afectar la función a largo plazo de muchos órganos. Sin embargo, dicen los autores, es poco probable que el cortisol fetal elevado sea el responsable de los efectos producidos en los modelos animales por la manipulación del medio intrauterino, en especial aquellos inducidos por un desequilibrio nutricional periconcepción.
[En el original se detallan los estudios experimentales con datos importantes relacionados con las enfermedades de los seres humanos.]
Mecanismos epigenéticos
Cada vez hay más evidencia de que los mecanismos epigenéticos son responsables de la expresión genética específica tisular durante la diferenciación y que esos mecanismos subyacen los procesos de plasticidad del desarrollo. Ejemplos de esos mecanismos son los cambios coordinados de la metilación de los nucleótidos citidina-guanosina en las regiones promotoras de genes específicos, cambios en la estructura de la cromatina a través de la acetilación y metilación de la histona y el control postranscripción por el microARN. Las modificaciones epigenéticas tienen especificad tisular y celular. Como en estas modificaciones intervienen pocas enzimas, es posible que esta especificidad esté regulada por las interacciones entre el ADN y las moléculas pequeñas de ARN. La reprogramación epigenética ocurre luego de la fertilización para asegurar la totipotencialidad del desarrollo embrionario, aunque el patrón de metilación asociado con la impronta se mantiene.
El período del desarrollo vulnerable a la inducción de cambios epigenéticos en los sistemas dominantes no se ha establecido, pero parece abarcar desde la periconcepción hasta la vida posnatal. En experimentos en ratas se ha comprobado que la desnutrición de la madre afecta la expresión de genes y promueve la metilación del ADN.
Los efectos fenotípicos de las modificaciones epigenéticas durante el desarrollo pueden no tener manifestaciones durante el desarrollo sino hasta un período posterior de la vida, en especial si afectan las respuestas moduladoras de los genes a estímulos ambientales posteriores, como la dieta rica en grasas. Las modificaciones epigenéticas del ADN durante el desarrollo son generalmente estables durante las divisiones celulares mitóticas que continúan a lo largo de toda la vida.
Reversibilidad
Estudios de laboratorio comprobaron que la administración de leptina exógena a ratas recién nacidas desnutridas corrige las modificaciones fenotípicas, de la expresión genética y la metilación. Otros estudios indican que la hiperleptinemia y la hipertensión pueden revertirse modificando la dieta con ácidos grasos n-3 y que las respuestas de conducta alteradas pueden ser revertidas mediante la manipulación farmacológica del estado epigenético.
Plasticidad del desarrollo y enfermedades posteriores
Las respuestas a las condiciones ambientales al comienzo del desarrollo humano inician una serie de efectos superpuestos inducidos, acordes con la naturaleza, el tamaño y el momento de esas condiciones. Un ejemplo es la disrupción patológica (teratogénesis) por toxinas o por condiciones extremas como la diabetes materna mal controlada que finalmente conduce a anormalidades cardíacas. Otro tipo de ejemplo es un estímulo no disruptivo importante durante el desarrollo, como la nutrición materna inadecuada, la cual puede inducir una serie de fenotipos denominados “económicos”, significando que la respuesta del feto en desarrollo es una defensa contra un estímulo inmediato. La respuesta fetal defensiva suele comprender una reducción del crecimiento somático, lo cual puede ser específico para un órgano o tejido, como la disminución de la masa de músculo esquelético y del número de nefrones y neuronas. Una vez que el feto así estimulado ha nacido, tiene que enfrentar las consecuencias de la composición corporal alterada, frecuentemente a través de compensaciones que afectan otras funciones como el tamaño final del adulto o el momento de la función reproductiva. Una señal ambiental que no requiere una respuesta defensiva inmediata, como un estrés nutricional leve, no afecta de manera importante el peso al nacer, pero puede hacer que el organismo en desarrollo sufra modificaciones fenotípicas que después tienen una ventaja en términos de adaptar su fisiología a aspectos más compatibles con el ambiente adulto. Estas modificaciones han sido denominadas respuestas adaptativas, cuyas ventajas están determinadas por la probabilidad de que las elecciones realizadas durante el desarrollo inicial sean apropiadas para el ambiente que el organismo experimentará durante su maduración y vida reproductiva. Si la predicción es correcta, entonces el organismo se enfrentará a condiciones ambientales posteriores adaptándose en forma adecuada, asegurando la selección positiva para los mecanismos que median dichas respuestas predictivas. Un ejemplo es la inducción que hace un ambiente intrauterino deficiente de una masa esquelética reducida y de una deposición grasa visceral aumentada, patrones que favorecen la supervivencia en un ambiente posnatal pobre. Este modelo ha sido observado en los bebés del sur asiático (India). Pero si la elección durante el desarrollo no es apropiada para el ambiente que encontrará con posterioridad, la persona puede ser más susceptible a las enfermedades. Por ejemplo, la sarcopenia y la obesidad visceral son un ambiente posnatal nutricionalmente rico que favorece el exceso de consumo, con la generación de más obesidad, resistencia a la insulina y desarrollo de un síndrome metabólico. La misma teoría del desequilibrio de adaptación puede ser aplicada a otros sistemas, como los que afectan el balance de líquidos y el momento de la pubertad.
Influencias ambientales hereditarias
Las marcas del desarrollo no están limitadas al ambiente nutricional durante el período de gestación sino que la información transmitida al feto o neonato desde la concepción hasta el destete también es una suma de experiencias nutricionales maternas que integran un período de vida de señales que provienen de la madre y, quizás de la abuela. Esta transferencia intergeneracional de la información ambiental puede conferir una ventaja adaptativa, aún si se producen cambios ambientales entre generaciones, como se observó en los estudios con modelos animales. Existen pocos datos clínicos concordantes con estas observaciones experimentales. Los estudios epidemiológicos han relacionado la nutrición de los abuelos en una generación con respecto al riesgo de diabetes en la generación F2. El mecanismo de transferencia intergeneracional no es del todo conocido, aunque se sabe que la eliminación posfertilización de las marcas epigenéticas como la metilación del ADN y las modificaciones de la histona es incompleta para los genes con impronta mientras que procesos similares pueden operar para algunos genes sin impronta. Por otra parte, la herencia mediada por el microARN en las gametas, como se ha comprobado en el ratón, puede actuar alterando el proceso postranscripción de los factores que afectan el desarrollo embrionario inicial. En los seres humanos, las conductas familiares y aprendidas (como los patrones de alimentación) contribuyen considerablemente.
Consecuencias médicas y sobre la salud pública
Cada vez hay más estudios de observación y experimentales que avalan una relación entre el crecimiento y el desarrollo durante la vida fetal y del lactante y la salud en años posteriores. Esta relación tiene dos implicancias importantes. Primero, se refuerza cada vez más la gran importancia que tienen la salud y la educación de los jóvenes en relación con sus responsabilidades durante el embarazo y la paternidad. Segundo, cualquier abordaje racional a la atención de la salud debe considerar la vida futura. El interés que tiene la OMS sobre dietas, nutrición y enfermedades crónicas revela su preocupación sobre este tema, promoviendo el desarrollo fetal óptimo. Por lo tanto, el tipo de embarazo puede ser considerado en términos de salud materna y neonatal, el crecimiento y desarrollo cognitivo del niño, su salud como adulto y, aún más, la salud de las generaciones futuras. Aún en los países desarrollados, puede ser habitual una dieta inapropiada antes o durante el embarazo. Las intervenciones podrían comprender la corrección del desequilibrio de micronutrientes y macronutrientes en la madre, antes de la concepción, o en períodos críticos del desarrollo temprano o, más ampliamente, podrían comprender aspectos de la estructura social, la educación, la información sobre salud y nutrición y la modificación de las conductas antes y después del nacimiento. Estas intervenciones complejas requieren cambiar el diseño de los estudios en un contexto social y culturalmente apropiado.
Conclusiones
La incidencia elevada de enfermedades metabólicas en las poblaciones modernas ha sido explicado por la selección de un metabolismo “económico” durante la evolución, en un ambiente nutricional incierto, como lo indica la evidencia antropológica: “la nutrición no fue un problema importante para los seres humanos que existieron antes de la aparición de la agricultura.”
Hasta el momento, la epidemiología molecular no ha podido definir los determinantes genéticos principales del riesgo de enfermedad metabólica. Quizás la epigenética brindará alguna explicación de cómo influencias sutiles al comienzo de la vida pueden producir modificaciones funcionales y estructurales a largo plazo. Por otra parte, el concepto de plasticidad del desarrollo podría contribuir como modelo adaptativo que incluya los efectos de los factores ambientales durante el desarrollo temprano.
La demografía humana está cambiando, con familias más pequeñas y madres de más edad,como así más embarazos adolescentes. Estos cambios demográficos coinciden con cambios importantes en el ambiente nutricional y laboral de muchas poblaciones. Contra estos antecedentes, es esencial conocer las influencias sobre el desarrollo temprano que interactuarán con los procesos fisiológicos de la plasticidad del desarrollo para determinar patrones de enfermedades crónicas no comunicables.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.
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