Introducción

Los cánceres de la ampolla de Vater son raros y representan solamente el 0,2% de los cánceres gastrointestinales y el 6% de los tumores periampulares [1,2]. El concepto tradicional categoriza al cáncer ampular como distinto de los del duodeno, conducto biliar distal y páncreas, por 2 razones. Primero, los cánceres ampulares se presentan más temprano y es más probable que sean resecables al momento de hacerse el diagnóstico [2]. Segundo, la sobrevida después de la resección es intermedia entre el cáncer duodenal por un lado y el pancreático o de la vía biliar distal por el otro [2-7].

Whipple observó que los tumores ampulares fueron “usualmente del tipo adenomatoso, con invasión más lenta de los vasos linfáticos y sanguíneos”  y señaló que la ictericia aparecía más temprano y que las células neoplásicas estaban mejor diferenciadas que en el caso de los cánceres pancreáticos [8]. Aunque se han notado diferencias importantes en el grado, estadio y expresión marcadora del tumor para cada tipo de cáncer periampular, las comparaciones detalladas han sido desfavorecidas por el pequeño tamaño de la  mayoría de las series [2,3,9,10].

Estudios histopatológicos recientes han clarificado la patogénesis de los cánceres ampulares [11-14]. La mayoría pueden ser clasificados ahora dentro de uno de 2 grupos basado en el epitelio de origen: intestinal o pancreáticobiliar [15]. El adenocarcinoma ampular intestinal se origina del epitelio intestinal que recubre a la ampolla y se desarrolla pasando por la secuencia adenoma – displasia – adenocarcinoma, semejante al cáncer de colon [16-21]. El carcinoma ampular pancreáticobiliar se origina del endotelio del colédoco distal, conducto pancreático distal o canal ampular común desde una neoplasia pancreática intraepitelial precursora en el conducto principal en una secuencia displasia-adenocarcinoma similar [12,13]. Los autores especularon en que la sobrevida intermedia que tipifica a los cánceres ampulares resecados podría provenir en parte de su origen heterogéneo. Tal vez los cánceres ampulares de tipo intestinal se comportan más como los cánceres duodenales y se asocian con mejor sobrevida y los cánceres ampulares de tipo pancreáticobiliar son más agresivos. Los autores exploraron esta idea en una revisión de la experiencia de 17 años con tumores ampulares para identificar los predictores de la sobrevida global, enfatizando la patología del tumor.

Métodos

Diseño del estudio

Se revisaron retrospectivamente los hallazgos entre 157 pacientes consecutivos que tuvieron operaciones por tumores ampulares en la Universidad de California, en San Francisco, desde enero de 1989 a junio de 2006. Las características registradas incluyeron edad del paciente, sexo, raza, síntomas y signos presentes, estudios por imágenes, resultados de biopsia y tipo de operación. Los pacientes con tumores ampulares que no fueron operados (por ejemplo, aquellos con enfermedad diseminada) fueron excluidos.

El objetivo final primario fue la sobrevida global. Los pacientes sobrevivientes fueron contactados por teléfono e interrogados sobre el estado de su enfermedad o complicaciones. Las muertes de los pacientes fueron examinadas mediante revisión de las historias, entrevistas telefónicas con parientes cercanos o consultas de datos en el US Social Security Death Index. Este estudio fue aprobado por el Committee on Human Research at University of California, San Francisco y se obtuvo un consentimiento informado.

Revisión patológica

Las características anatomopatológicas de cada tumor fueron revisadas por un único patológo (JPG) ciego en relación con los hallazgos clínicos. Los preparados teñidos con hematoxilina y eosina e inmunoperoxidasa fueron examinados para determinar el tipo del tumor (por ejemplo, adenoma, adenocarcinoma), tamaño, peor grado, profundidad de la invasión, márgenes, estado ganglionar y subtipo (intestinal o pancreáticobiliar, sólo para los adenocarcinomas). También fueron investigados por la presencia de invasión linfovascular o perineural, características tubular o cribiforme, características papilares, necrosis sucia, mucina apical, atipía nuclear en exceso de la atipía arquitectural, estroma fibrótico y displasia de la mucosa adyacente. Los preparados estuvieron disponibles para la revisión en el 87% de los pacientes. Para el resto, las características histopatológicas fueron extraídas del reporte anatomopatológico original.

La clasificación de los adenocarcinomas ampulares en subtipos intestinal o pancreáticobiliar se basó en las características citológicas y arquitecturales, como fuera descrito por Albores-Saavedra y col. [13,15,22]. Los adenocarcinomas de tipo intestinal se asemejaban al adenocarcinoma colónico típico y estuvieron caracterizados por glándulas tubulares o cribiformes compuestas por células columnares altas con núcleos oscuros, elongados y pseudoestratificados. La necrosis sucia fue común. Los adenocarcinomas de tipo biliar parecieron similares al carcinoma ductal pancreático o al colangiocarcinoma y estuvieron caracterizados por glándulas simples o estructuras papilares/micropapilares, a veces en un estroma desmoplásico. Citológicamente, los tumores pancreáticobiliares estuvieron compuestos por células cuboides o columnares bajas con núcleos redondeados y la atipía nuclear fue a menudo más prominente que la distorsión arquitectural. Las apariencias típicas de los tipos intestinal y pancreáticobiliar de adenocarcinoma se muestran en la Figura 1. En las muestras con ambas áreas (intestinal y pancreáticobiliar) en el mismo tumor, se usó el subtipo más prevalente. En los casos en que se compartían las características histológicas de ambos subtipos, la arquitectura se consideró con más peso que otros factores, y la apariencia de la mucosa adyacente (tipo epitelial, presencia de displasia)  fue considerada. Los tumores con arquitectura papilar o micropapilar extensa fueron categorizados como adenocarcinomas pancreáticobiliares. Los adenocarcinomas mucinosos fueron categorizados por la histología del componente no mucinoso. Los tumores en anillo de sello y los carcinosarcomas no fueron asignados a un subtipo tumoral.

• FIGURA 1: (A) Sección de ampolla normal teñida con hematoxilina y eosina. En el lado izquierdo del preparado se observa mucosa duodenal con células caliciformes. En el lado derecho se observa mucosa columnar simple tipo pancreáticobiliar. La transición es abrupta. (B) Apariencia macroscópica típica de un cáncer ampular. (C) Adenocarcinoma tipo intestinal de la ampolla. Los núcleos son pseudoestratificados sin atipía y la arquitectura es tubular. (D) Adenocarcinoma tipo pancreáticobiliar de la ampolla. La atipía nuclear es prominente y la glándulas están en un estroma desmoplásico.

Análisis estadístico

Los pacientes y las características tumorales fueron comparados usando la prueba de Mann-Whitney para variables continuas y la prueba exacta de Fisher o prueba de Chi cuadrado para las variables categóricas. La prueba actuarial de Kaplan-Meier del tiempo hasta el fallecimiento, estratificada por paciente y características tumorales fue calculada y comparada usando la prueba de log-rank. Debido a la dificultad para diferenciar las muertes relacionadas con cáncer de aquellas por otras causas (y sin la persistencia del cáncer), sólo se analizó la sobrevida global.

Se usó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores de riesgo para la muerte del paciente.. Los factores de riesgo en los modelos univariados que estuvieron notablemente asociados (p < 0,05) con la muerte fueron incluidos en los modelos multivariados. Debido a que se identificó un gran número de predictores notables en los modelos univariados relativo al número total de eventos, un análisis multivariado stepwise fue efectuado eliminando el predictor más débil de cada iteración. La significación estadística fue definida a través de un valor de p < 0,05.

Resultados

Pacientes y características tumorales

La edad promedio fue de 64 años (rango, 27 a 86 años). La distribución por edad de los pacientes con tumores benignos o malignos no difirió. La presentación más común, la ictericia obstructiva, fue vista en 84 (54%) pacientes. Otros se presentaron con pancreatitis (8%), colangitis (5%), hemorragia digestiva alta (6%) o dolor abdominal (7%). Once pacientes presentaron elevaciones asintomáticas de los niveles de fosfatasa alcalina, transaminasa hepática o bilirrubina (sin ictericia evidente). Tres pacientes presentaron dilatación incidental de los conductos pancreático o biliar, observada en un estudio por imágenes obtenido por enfermedades no relacionadas.

El adenocarcinoma fue el responsable del 75% de los tumores ampulares. El resto fueron adenomas benignos (20%) o tumores neuroendócrinos (5%). La mayoría de los pacientes fueron sometidos a duodenopancreatectomía (73%) o resección local transduodenal (20%). De los 118 pacientes con adenocarcinoma de la ampolla, 100 (85%) tuvieron una duodenopancreatectomía, 8 (7%) tuvieron una resección local transduodenal y 10 (8%) fueron explorados y se halló que tenían una enfermedad irresecable o metastásica. En este último grupo, el tumor primario no fue resecado. El seguimiento se completó en todos los pacientes con un promedio de 44 meses (rango, 1 a 190).

Las características anatomopatológicas de los 118 adenocarcinomas fueron uniformemente distribuidas entre el tipo intestinal (46%) y el tipo pancreáticobiliar (45%). El resto fueron carcinomas mucinosos en anillo de sello (4 tumores), carcinosarcoma (1 tumor) o indeterminados (6 tumores). El tamaño tumoral fue desde los 0,3 a los 6,7 cm., con un promedio de 2,3 cm. Sólo 18 tumores (15%) fueron bien diferenciados; 54 (46%) fueron moderadamente diferenciados y 43 (36%) pobremente diferenciados.

La mayoría (84%) de los tumores estaban en estadio I o II. La metástasis ganglionar estuvo presente en 39 (33%) de las piezas tumorales; sólo 10 pacientes (8%) tuvieron metástasis más distantes. Las piezas de 5 pacientes sometidos a resecciones locales con intención curativa tuvieron márgenes positivos.

Predictores de sobrevida

De las características de los pacientes, sólo la ictericia al momento de la presentación se asoció con peor sobrevida (Tasa de riesgo [TR] 2,46; p = 0,01). Otras presentaciones, edad sexo y raza no fueron predictivas de la sobrevida del paciente. De las características del tumor, el estadio global, estadio T, estadio N y grado, fueron predictivas de sobrevida. Un paciente con tumor en estadio IV ha sobrevivido 190 meses sin progresión de la enfermedad. Se presentó con un adenocarcinoma de ampolla comprobado por biopsia y se halló que tenía metástasis en los ganglios linfáticos cercanos a la aorta y en el mesenterio del intestino delgado. Debido a que presentaba una inminente obstrucción duodenal distal a la ampolla, se le realizó una coledocoyeyunostomía y una duodenoyeyunostomía paliativas. La enfermedad no progresó hasta la fecha.

No hubo correlación entre el tamaño del tumor y la sobrevida, aunque la profundidad de la invasión (estadio T) sí se correlacionó (p < 0,01). Entre las características anatomopatológicas, los predictores de sobrevida fueron la invasión linfovascular (TR 3,29; p < 0,001), invasión perineural (TR 2,35; p = 0,01), estroma fibrótico (TR 2,05; p 0,02) y subtipo pancreáticobiliar (TR 1,87; p 0,02). Las características papilares, necrosis sucia, mucina apical y atipía nuclear no se correlacionaron individualmente con la sobrevida en los modelos univariados. Aunque un margen positivo se asoció con un aumento en la probabilidad de muerte (TR 2,32), el resultado no alcanzó significación estadística porque sólo 5 pacientes tuvieron márgenes positivos.

Los modelos multivariados stepwise usando predictores marcados de los modelos univariados (grado, estadio, ictericia en la presentación, invasión perineural y subtipo pancreáticobiliar) identificaron cuatro predictores independientes de sobrevida: invasión linfovascular (TR 4,2; 95% IC, 1,9 a 9,4; p < 0,01), invasión perineural (TR 3,0; 05% IC, 1,3 a 6,9; p = 0,01), estadio > III (TR 4,0; 95% IC, 1,2 a 12,9; p = 0,02) y subtipo pancreáticobiliar (TR 2,6; 95% IC, 1,2 a 5,3; p = 0,01). Debido a que hubo muchos predictores identificados en los modelos univariables en relación con el número global de muertes, se usó el estadio global (y no los estadios T, N y M por separado) en el modelo multivariable.

Efecto del subtipo del tumor en la sobrevida del paciente

La sobrevida fue peor en los adenocarcinomas tipo pancreáticobiliar que en el tipo intestinal (p = 0,01). En una comparación de pacientes y características, hubo una distribución similar de sexo, edad, grado, tamaño, estadio, invasión linfovascular e invasión perineural entre los tumores de tipo intestinal y de tipo pancreáticobiliar. La única diferencia fue en la presentación; los tumores de tipo pancreáticobiliar se presentaron con ictericia obstructiva (88%) más a menudo que los tumores de tipo intestinal (67%; p = 0,03).

Discusión

En 1913, Outerbridge [23] puntualizó por primera vez, que teóricamente el carcinoma de la ampolla de Vater podría originarse de la mucosa duodenal que recubre a la ampolla, el epitelio del canal común pancreático-biliar, el epitelio del conducto biliar más inferior o el epitelio del conducto pancreático inferior. En la práctica, las células de origen han sido difíciles de determinar debido a la complejidad del sistema vateriano, la heterogeneidad en la apariencia histológica de los tumores, la falta de una nomenclatura universal y la presencia de lesiones preneoplásicas acompañando a los carcinomas invasores en más de un sitio [22]. Se progresó en 1994 con Kimura y col. [15], que estudiaron 53 casos de cáncer ampular y describieron las características histológicas que permitieron una separación más precisa en los tipos intestinal y pancreáticobiliar. Kimura y col. [15], también sugirieron que los carcinomas ampulares tipo pancreáticobiliar se presentaban más a  menudo con metástasis ganglionares y estaban asociados con una peor sobrevida.

Por medio de la cuidadosa tinción de los carcinomas ampulares con citokeratina (CK) y apomucina, que podían diferenciar el epitelio intestinal del pancreáticobiliar, Zhou y col. [13] observaron que los adenocarcinomas de tipo intestinal fueron CK7 negativos y CK20 positivos, al igual que el epitelio intestinal, mientras que los adenocarcinomas de tipo pancreáticobiliar fueron a la inversa, CK7 positivos y CK20 negativos, como el epitelio ductal pancreático.  Hubo una fuerte correlación entre los tumores caracterizados por los rasgos histológicos y aquellos caracterizados por la expresión de citokeratina [13]. Chu y col. [24], demostraron mucina tipo intestinal (MUC2) y expresión de factor de transmisión (CDX2) en los tumores ampulares con un fenotipo intestinal y mucina pancreática (MUC1) y citokeratina (CK17) en aquellos con fenotipo pancreáticobiliar.

El pensamiento actual acepta que una secuencia adenoma-displasia-adenocarcinoma puede ocurrir tanto en la mucosa duodenal que recubre la ampolla como en el epitelio pancreáticobiliar dentro de la ampolla [12,16-21,25]. A partir de autopsias en 576 cadáveres, Kimura y otros [12,14] observaron que el canal común de la ampolla, donde la bilis se mezcla con el jugo pancreático, fue particularmente proclive a la transformación displásica y que la mayoría de los cánceres ampulares estuvieron asociados con neoplasia intraductal pancreática adyacente.

Varios autores han buscado predictores de sobrevida después de la resección de cánceres ampulares [1-3,9,10,26-37]. Beger y col. [26] reportaron que la profundidad de la invasión (estadio T), grado y estado ganglionar eran los más importantes. Talamini y col. [9] hallaron que las metástasis en los ganglios linfáticos, pobre diferenciación y transfusión intraoperatoria predecían una pobre sobrevida. Howe y col. [2] encontraron que las metástasis ganglionares y los márgenes de resección positivos eran predictores independientes de sobrevida y también estratificaron a los pacientes por el subtipo de tumor, pancreáticobiliar o intestinal. En ese estudio, la sobrevida media fue de 22 meses en los pacientes con tumores de tipo pancreáticobiliar versus 60 meses en los pacientes con tumores de tipo intestinal, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En este estudio, la ictericia en la presentación, grado, profundidad de la invasión (estadio T), metástasis ganglionares, metástasis a distancia, invasión linfovascular o perineural y subtipo pancreáticobiliar, afectaron la sobrevida en los modelos univariados. En los modelos multivariados, la invasión linfovascular, invasión perineural, estadio y subtipo pancreáticobiliar fueron los más importantes.

La pobre sobrevida asociada con el tumor de tipo pancreáticobiliar no fue el resultado de la presentación de los tumores con un estadio o un grado más avanzado que el de los tumores de tipo intestinal. Los autores no hallaron diferencias substanciales en tamaño, diferenciación, estadio T, estadio N, estadio global, tasa de invasión linfovascular, tasa de invasión perineural o tamaño del tumor. Los datos sugieren que los tumores pancreáticobiliares fueron más agresivos debido a factores biológicos aún no definidos. Un reciente estudio que buscó la expresión de los factores de trascripción intestinal CDX1 y CDX2 en adenocarcinomas ampulares encontró que la expresión CDX positiva se asoció con mejor sobrevida [38].

Usando el criterio de los autores, > 90% de los adenocarcinomas ampulares podrían ser asignados tanto al subtipo intestinal como al pancreáticobiliar. En muchos tumores, el fenotipo no fue uniforme. Por el contrario, mostraron áreas distintas, intestinales y pancreáticobiliares o tuvieron áreas con características de ambos subtipos (tales como la arquitectura intestinal y la citología pancreáticobiliar). En el primero, el subtipo más prevalente fue usado para la categorización. En el último, la arquitectura tuvo mayor peso. Este énfasis en la arquitectura resultó en la ubicación de los tumores papilares y micropapilares en el subtipo pancreáticobiliar. Aunque los carcinomas papilares pueden ocurrir infrecuentemente en el intestino, la arquitectura papilar es altamente característica de los adenomas ductales biliares y de las lesiones neoplásicas intraductales pancreáticas, y la presencia o ausencia de esta característica es de ayuda en el reconocimiento de los tumores pancreáticobiliares [39-41]. Finalmente, las neoplasias papilares intraductales mucinosas que se originan enteramente del páncreas y que también tienen subtipos intestinal y pancreáticobiliar, no encajan en esta clasificación y probablemente representan una categoría separada de carcinoma. Adsay y col. [42 ] relacionaron las neoplasias papilares intraductales mucinosas con el carcinoma mucinoso (coloide); 9 de 11 adenocarcinomas con producción sustancial de mucina en este estudio tuvieron fenotipo intestinal.

Las limitaciones del presente trabajo incluyen su naturaleza retrospectiva, que excluyó el análisis de algunas piezas de las que no se encontraron los preparados. Adicionalmente, sólo la sobrevida global (y no la sobrevida libre de enfermedad) pudo ser analizada, porque el seguimiento no fue estandarizado a través de la cohorte. Muchos pacientes retornaron a su comunidad y no fueron seguidos sistemáticamente. Finalmente, los autores no pudieron controlar el tratamiento que recibieron después de la resección; algunos pacientes recibieron quimioterapia, lo que pudo haber influenciado en la sobrevida global.

Los hallazgos de este estudio sugieren que el concepto de “carcinoma ampular”  merece una revisión. Los carcinomas ampulares comprenden un grupo heterogéneo que puede ser dividido en subtipos intestinal y pancreáticobiliar sobre la base de sus características histológicas. Los adenocarcinomas de tipo intestinal se originan de la mucosa duodenal que recubre la ampolla en una secuencia adenoma-displasia-adenocarcinoma y son menos agresivos. En este esquema, la distinción entre un adenocarcinoma ampular de tipo intestinal y un adenocarcinoma duodenal yuxtaampular es de importancia secundaria y puede no ser clínicamente relevante. Por el otro lado, los adenocarcinomas ampulares de tipo pancreáticobiliar se originan del conducto biliar o pancreático distal o del canal común de la ampolla y son mas agresivos. Esto implica que una distinción entre adenocarcinoma ductal del páncreas, colangiocarcinoma del conducto biliar distal y adenocarcinoma de la ampolla tipo pancreáticobiliar podría ser inapropiada, porque todos derivan del mismo tipo de epitelio y tienen un peor pronóstico que su contraparte intestinal.