Introducción

La pandemia de obesidad y diabetes que existe en la actualidad no tiene, por ahora, miras de detenerse. Sobre la base de definiciones actuales, millones de personas en Estados Unidos tienen prediabetes, y algunos ya están afectados por alteraciones microvasculares como la ceguera, las amputaciones y la insuficiencia renal, provocados por la enfermedad.

Se consideran prediabéticas las personas con alteración de la glucemia en ayunas (AGA) (100-125 mg/dL), intolerancia a la glucosa posprandial (IGP) (glucemia posterior a una carga de glucosa de 140-199 mg/dL) o ambas. La prediabetes aumenta en 5 a 6 veces el riesgo absoluto de diabetes tipo 2, siendo aún mayor en ciertas poblaciones.

La creciente prevalencia y progresión a la diabetes ha convertido a la morbilidad y la mortalidad relacionadas en un problema importante de salud pública. Los diabéticos son vulnerables a complicaciones múltiples y complejas, (cardiopatía, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica, microangiopatía).

La evidencia epidemiológica indica que esas complicaciones comienzan ya antes de que el paciente haya llegado a la diabetes franca. El tratamiento de los prediabéticos tiene el potencial de reducir la incidencia de diabetes y la enfermedad cardiovascular y microvascular relacionadas.

Hasta hace poco tiempo eran pocas las recomendaciones respecto del tratamiento de la prediabetes. La Food and Drug Administration no ha aprobado medicamentos para el tratamiento de la AGA o la IGP. La mayoría de las compañías aseguradoras no pagan el tratamiento prolongado para prevenir la diabetes.

Existen diferencias de opinión entre los profesionales de la salud con respecto al tratamiento de los prediabéticos. Muchas de estas personas ya tienen complicaciones relacionadas con la diabetes pero todavía no se han establecido las metas terapéuticas en esta etapa de la enfermedad, en cuanto a los múltiples factores de riesgo, incluyendo la glucemia, el peso, la presión arterial y los lípidos. Atendiendo a todos estos problemas, los autores se preguntan:

• ¿Cuándo comienza el riesgo de diabetes?

• ¿Qué se puede hacer para prevenir la diabetes?

• ¿Cuál es la mejor estrategia para reducir las complicaciones vasculares relacionadas con la diabetes?

• ¿Puede solventar la sociedad los costos preventivos de la diabetes en el gran número de pacientes en riesgo que existe?

Es evidente que el riesgo que ocasiona la hiperglucemia ocurre antes que los riesgos que actualmente definen a la diabetes. Esta conferencia de consenso fue organizada para definir cuáles de los pacientes con prediabetes deben ser tratados y cómo. El objetivo de la conferencia fue ayudar a los médicos generales a reconocer la prediabetes e identificar a las personas con riesgo elevado de diabetes y a tomar decisiones clínicas en cuanto a las conductas a seguir con esos pacientes, para reducir el riesgo de evolución adversa.

Consideraciones específicas analizadas por un grupo de expertos reunidos en esta Conferencia

1) ¿Cuál es el espectro entre la tolerancia a la glucosa normal, la prediabetes y la diabetes y cuáles son los criterios diagnósticos para cada uno de los casos?

El espectro va desde las glucemias consideradas normales (en ayunas: <100 mg/dL y pos sobrecarga de glucosa <140 mg/dL) y aquellas que hacen el diagnóstico de diabetes (glucemia en ayunas ³126 mg/dL y pos sobrecarga de glucosa ³ 200/dL). Cualquiera sea la denominación que se da a este “hueco”, los datos indican que para algunos individuos este nivel de glucosa no es benigno y puede llevar a la diabetes 2 manifiesta, la enfermedad cardiovascular y las complicaciones microvasculares.

En este momento, la diabetes es diagnosticada en forma algo arbitraria solo sobre la base del nivel de glucosa, asociado con la aparición final de complicaciones orgánicas, específicamente la retinopatía. Actualmente, la diabetes se diagnostica ante una glucemia en ayunas ≥126 mg/dL o una glucemia pos sobrecarga de glucosa ≥200 mg/dL. Comúnmente, para el diagnóstico de diabetes, las cifras utilizadas en grandes estudios de población son inferiores a estos.

Una gran parte de la comunidad médica considera que el límite superior normal de la glucemia en ayunas es 99 mg/dL, aunque hace muy poco tiempo se han descrito anormalidades metabólicas y vasculares con valores inferiores a éste. Del mismo modo, se cree que una glucemia posprandial (2 horas) normal debe ser inferior a 140 mg/dL. Por lo tanto, se describe como prediabetes al área gris que queda entre la glucemia en ayunas (100-125 mg/dL) y los 140-199 mg/dL de la glucemia pos sobrecarga de glucosa, donde se ha descrito cierto grado de complicaciones micro y macrovasculares.

Este estado intermedio de prediabetes no es benigno. La progresión a la diabetes para los pacientes con intolerancia a la glucemia es 6-10% por año, y para las personas con AGA e IGP, la incidencia cumulativa de diabetes en 6 años puede superar el 60%. Aproximadamente la mitad de los pacientes con intolerancia a la glucosa cumplen los criterios NCEP (National Cholesterol Education Program) para el diagnóstico de síndrome metabólico.

La conversión de AGA a la diabetes duplica el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular mientras que la IGP aumenta el riesgo de coronariopatía en un 50%. El estudio DECODE comprobó un riesgo mayor de cardiopatía isquémica en pacientes con hiperglucemia a las 2 horas de la sobrecarga, aun con glucemia normal en ayunas. El síndrome de factores de riesgo cardiovascular múltiple o síndrome metabólico descrito por el NCEP caracteriza a un grupo de individuos con mayor riesgo de diabetes como así de enfermedad cardiovascular.

La AGA, la IGP y el síndrome metabólico son parte de un estado prediabético coincidente con un riesgo mayor de cardiopatía isquémica. La combinación de estados de alto riesgo provoca un aumento del riesgo absoluto de diabetes tipo 2. En pacientes con diagnóstico reciente de diabetes, el Diabetes Prevention Program comprobó la existencia inesperada de retinopatía.  

Se debe distinguir entre los individuos con AGA e IGP. La encuesta EUROHEART comprobó un beneficio considerable en la prueba de tolerancia a la glucosa 2 horas después de la sobrecarga.  La prueba de tolerancia a la glucosa oral 2 horas después de la sobrecarga de glucosa detectó a un número de pacientes significativamente superior al que podría ser detectado determinando solo la glucemia en ayunas.

El diagnóstico más tradicional de prediabetes está basado en predicciones futuras de riesgo, como en mujeres con antecedente de diabetes gestacional, hijos de padres con diabetes tipo 2 e individuos con adiposidad abdominal. Los pacientes con enfermedad cardiovascular también tienen mayor prevalencia de prediabetes. También se ha observado que la diabetes tipo 2 tiene mayor frecuencia que antes en la adolescencia.

La glucemia en ayunas debe determinarse luego de un ayuno nocturno de 8 horas como mínimo. Los pacientes no deben estar activos ni haber ingerido cafeína o cualquier otro factor que altere el metabolismo de los hidratos de carbono. La IGP se diagnostica 2 horas después de la ingesta oral de 75 g de glucosa oral, ingerida a la mañana, luego del ayuno nocturno adecuado.

Los pacientes tienen que haber tenido un consumo adecuado de carbohidratos previo al test, estar en reposo durante el mismo y no fumar. Para el diagnóstico de  IGP es suficiente una muestra de sangre tomada a las 2 horas de una sobrecarga de glucosa. El síndrome metabólico puede diagnosticarse siguiendo los criterios del NCEP. 

Por lo tanto, puede decirse que el estado prediabético no solo puede ser la etiología de la diabetes sino también aumentar el riesgo de coronariopatía. Las tasas de progresión de la AGA y la IGP a la diabetes varían de acuerdo con el grado de hiperglucemia inicial, la raza y el antecedente étnico, como así la influencia de factores ambientales.

2) ¿Cuáles son los riesgos clínicos de la falta de tratamiento de la prediabetes?

La evaluación del riesgo clínico proveniente de la falta de tratamiento de la prediabetes se basa en dos tipos de datos:

a) Datos de estudios de observación de poblaciones de pacientes con prediabetes.

b) Datos de estudios de intervención comparando placebo con tratamiento activo.

En el estudio DECODE de más de 22.000 pacientes, la glucemia a las 2 horas de la sobrecarga se asoció con un aumento lineal de la relación de riesgo de mortalidad general cuando la glucemia a las 2 horas aumentó de 95-200 mg/dL. Este aumento duplica y se aproxima al de los pacientes tratados por diabetes. El seguimiento durante 10 años comparando pacientes con tolerancia a la glucemia normal con pacientes con AGA e IGP no progresivas que posteriormente desarrollaron diabetes se halló un 130% más de enfermedad cardiovascular, comparado con solo el 70% observado en los pacientes que eran diabéticos en el seguimiento.

En el Diabetes Prevention Program se constató retinopatía diabética en el 8% de los pacientes con IGP comparado con el 13% de los pacientes que progresaron hacia la diabetes. A los 3 años del seguimiento los pacientes IGP del grupo placebo mostraron un aumento progresivo de la prevalencia de hipertensión y dislipidemia. En este grupo también aumentó la enfermedad cardiovascular a los 4 años. En el Diabetes Prevention Program se comprobó un alteración de la función autonómica, lo que fue confirmado en el Honolulu Heart Study, con un seguimiento de 23 años, en el que la muerte súbita se asoció a la IGP y fue atribuida a la disfunción autonómica.

3) ¿Cuáles son las metas en el manejo y tratamiento de la prediabetes?

La medida más importante para las personas con prediabetes es el manejo intensivo del estilo de vida, dado los beneficios en la glucemia y el riesgo cardiovascular. Un estilo de vida apropiado previene o retrasa la aparición de diabetes como así la enfermedad micro y macrovascular. Los autores proponen agregar el control de la presión arterial y los lípidos al control de la glucemia, como se hace en la diabetes, dada gran evidencia existente sobre el riesgo cardiovascular de las personas con prediabetes. 

Los prediabéticos deben reducir el 5-10% del peso y mantenerlo, disminuyendo así la masa grasa, la presión arterial, la glucosa, las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Estos beneficios también se trasladan a una buena evolución a largo plazo, especialmente si se mantienen el descenso de peso y el estilo de vida apropiado. Dado que el estilo de vida es difícil de mantener, las siguientes recomendaciones ayudan a un buen control: automonitoreo, proponer metas posibles y por etapas, control de estímulo, estrategias cognitivas, apoyo social y refuerzo apropiado.

Se recomienda un programa de actividad física de intensidad moderada de 30-60 minutos diarios, al menos 5 días por semana. La dieta debe ser escasa en grasas totales, grasas saturadas y ácidos grados trans¸ con una cantidad adecuada de fibras, baja ingesta de sodio y evitando el exceso de alcohol. Hasta el momento, la FDA no ha aprobado ningún tratamiento farmacológico para la prevención de la diabetes. Por lo tanto, cualquier intervención medicamentosa para la prediabetes debe basarse en la evidencia disponible y el análisis del riesgo:beneficio. 

Todas las personas con prediabetes deben participar de un programa para el manejo intensivo del estilo de vida. En las personas con riesgos particulares como la combinación de AGA e IGP y/o síndrome metabólico, hiperglucemias más elevadas, enfermedad cardiovascular, esteatosis hepática, antecedente de diabetes gestacional o síndrome del ovario poliquístico, a las modificaciones del estilo de vida se le puede agregar el tratamiento farmacológico.

Tanto la metformina como la acarbosa reducen el desarrollo de diabetes a partir de la prediabetes. Son una opción terapéutica aceptable por su seguridad farmacológica. En cuanto a las tiazolidinadionas, si bien disminuyen la progresión, hay problemas a considerar como la insuficiencia cardíaca congestiva y las fracturas. Hasta el momento no hay evidencia sobre la eficacia y la seguridad de nuevos agentes como los agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores DPP4 o las meglitinidas.

Para los lípidos, las metas son similares a las establecidas para los diabéticos. Mediante el tratamiento con estatinas el objetivo es conseguir niveles de colesterol LDL, colesterol no-HDL o apoB de 100, 130 y 90 mg/dL, respectivamente. El agregado de fibratos, agentes de secuestro de ácidos biliares, ezetimibe y otros también son apropiados. Aunque la niacina ejerce beneficios sobre los lípidos, tiene un efecto adverso potencial sobre la glucemia.

El comité recomienda que la presión arterial en los prediabéticos se mantenga por debajo de 130/80 mmHg. Los agentes farmacológicos de primera línea son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes de los receptores de angiotensina. Como agentes de segunda línea, los bloqueantes de los canales de calcio. Las tiazidas, los bloqueantes ß o su combinación deben ser utilizados con precaución por sus efectos adversos sobre la glucemia.

Los antiagregantes plaquetarios como la aspirina, están indicados en todos los prediabéticos, siempre que no exista un riesgo aumentado de hemorragias gastrointestinal o intracraneana y otras enfermedades hemorrágicas.

Para el manejo de niños y adolescentes se utilizan muchas de las recomendaciones aplicadas a los adultos en alto riesgo. Es importante la modificación del estilo de vida. En este grupo etario, el aumento de la diabetes tipo 2 es paralelo al aumento de la obesidad, atribuida al mayor consumo calórico y la poca actividad física. En la etapa de crecimiento infantil hay que tener cuidado con la pérdida de peso. Lo mejor es mantener el peso adecuado a la talla o un índice de masa corporal apropiado a la edad y el sexo. El tratamiento de la hipertensión y la dislipidemia estarán regidos por las recomendaciones de la American Heart Association y la American Academy of Pediatrics.

Para el tratamiento de la obesidad puede utilizarse el orlistat, dado que previene la progresión de la prediabetes a la diabetes. La sibutramina, tan efectiva como el orlistat para reducir el peso, los lípidos y la glucemia, tiene efectos adversos sobre la presión arterial. Los antagonistas de los receptores canabinoides reducen el peso y mejoran la glucemia pero pueden causar ansiedad y depresión (no aprobado en Estados Unidos). La cirugía bariátrica reduce la posibilidad de desarrollar diabetes en pacientes con obesidad mórbida o que tienen factores de riesgo importantes, pero lo miembros del Comité no creen apropiado hacer una recomendación general para los pacientes prediabéticos.

4) ¿Cuál es la mejor manera de monitorear y tratar la prediabetes?

El monitoreo de la prediabetes para detectar el empeoramiento del estado glucémico debe incluir el test de tolerancia a la glucosa anual y la microalbuminuria. La glucemia en ayunas, la hemoglobina glicosilada y los lípidos deben determinarse al menos 2 veces por año. Los pacientes de mayor riesgo (más de uno: AGA, IGP o síndrome metabólico) deben ser monitoreados muy estrechamente. Si el monitoreo revela un empeoramiento de la hiperglucemia o de los parámetros cardiovasculares es necesario intensificar las modificaciones del estilo de vida y considerar la intervención farmacológica. En el futuro, los biomarcadores y los marcadores genéticos pueden permitir intervenciones mejor dirigidas y orientar sobre las mejores opciones terapéuticas.

5) ¿La sociedad está en condiciones de enfrentar los costos del tratamiento y del no tratamiento de la prediabetes?

La prevención de la diabetes es una estrategia fundamental para reducir el sufrimiento de los pacientes y el elevado costo social de la enfermedad. Los costos se originan mayormente en las complicaciones vasculares y en los pacientes >65 que generan el 50% del gasto durante las hospitalizaciones. Los costos de la atención médica de la diabetes aumentan con la duración de la enfermedad y aún cuando predominan las complicaciones macrovasculares, las de orden microvascular comandan una proporción progresivamente mayor de costos acumulados en el tiempo, llegando al 48% luego de 30 años de diabetes. La prevención de la diabetes puede postergar su aparición y disminuir las complicaciones con lo que los costos de la prevención quedan equilibrados con los costos ahorrados por el tratamiento de las complicaciones.

6) ¿Cuáles son las investigaciones futuras necesarias para esclarecer el diagnóstico y el manejo de la prediabetes?

1) El único criterio actual para el diagnóstico de prediabetes es el nivel de glucemia. Las guías recomiendan considerar prediabetes a la AGA y la IGP. Se reconoce que ambas condiciones son parte de un continuum de riesgo, y podría justificar el uso de nuevos puntos de corte para detectar individuos con niveles iguales de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 y su secuela cardiovascular. Sin embargo, luego de mucho debate, el comité concluyó que no hay evidencia suficiente para modificar las guías diagnósticas de prediabetes actuales. Teniendo en cuenta que las personas con prediabetes tienen tres posibles evoluciones a largo plazo: aproximadamente 1/3 se convierte en diabético de tipo 2; b) 1/3 permanece en el estado prediabético y, c) 1/3 revierte a normoglucemia.

2) Recomendación #1: los autores recomiendan hacer el análisis retrospectivo de los datos de estudios de prevención a largo plazo (por ej., DPP, DPS, Da Qing, y otros) para determinar si son las únicas características que podrían distinguir con mayor claridad los determinantes de niveles diferentes de riesgo de conversión a diabetes.

3) Recomendación #2: con el fin de determinar si existen características específicas que puedan predecir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en personas con prediabetes, los autores recomiendan que el análisis retrospectivo incluya la evaluación del perfil de riesgo metabólico de las personas que han desarrollado enfermedad cardiovascular vs. aquellos que no.

4) Recomendación #3: dado que hasta el momento no hay estudios concluyentes que muestren que el descenso de la glucemia en ayunas o posprandial reduzca el riesgo cardiovascular en los prediabéticos, los autores recomiendan la realización de un estudio clínico en el cual se haga el control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular en los prediabéticos, más el descenso farmacológico de la glucosa. El principal objetivo serían los eventos cardiovasculares mayores, las complicaciones microvasculares y la muerte. En la actualidad no hay tratamientos farmacológicos aprobados. La mejor evidencia disponible para la prevención de la progresión de la prediabetes a la diabetes es la modificación del estilo de vida. Es obvio que las recomendaciones estarían indicadas cuando la modificación del estilo de vida no alcance para alcanzar la normoglucemia en un período de tiempo razonable.

5) Recomendación #4: los autores recomiendan un estudio clínico para comprobar la hipótesis de que el uso simultáneo de una modificación intensiva del estilo de vida más la farmacoterapia preventiva generaría un grado mayor de prevención de la diabetes en los sujetos prediabéticos. Es necesario identificar a los pacientes con prediabetes que tienen alto riesgo de complicaciones cardiovasculares. Con el fin de contar con intervenciones más específicas para preservar la función de las células beta, los autores recomiendan lo siguiente:
Recomendación #5: desarrollar métodos no invasivos para analizar la masa de células beta y evaluar en forma más sensible la función de las células beta en los seres humanos. 

6) Recomendación #6: identificar nuevos agentes terapéuticos para la preservación de la función de las células beta.

7) Recomendación #7: desarrollar más investigación para identificar marcadores genéticos que permitan identificar agentes terapéuticos específicos para las células beta.