El problema clínico

La endometriosis es una enfermedad común en las mujeres en edad reproductiva, cuya prevalencia se estima en un 10%. La tasa es superior en mujeres de fertilidad reducida, con una prevalencia que alcanza el 30% y entre las adolescentes con dismenorrea o dolor pélvico intensos, en quienes se presentan en un 50%. Entre las mujeres hospitalizadas de 15 a 44 años, la endometriosis es el primer diagnóstico en la lista de diagnósticos de egreso. En Estados Unidos, es la segunda causa de histerectomía, dando lugar al 18% de esa operación. Puede ser asintomática o causar síntomas variados. El más común es el dolor pélvico. Otros son la dismenorrea, la dispareunia, el dolor pélvico no asociado al ciclo menstrual, la disuria y la disquezia. Las mujeres con endometriosis suelen ser estériles. Los quistes de ovario, denominados endometriomas, son un hallazgo frecuente, tanto en el examen físico como en el radiológico. La confirmación diagnóstica se basa en la observación y la histología de la muestra de la lesión, generalmente obtenida en el momento de una cirugía abdominal o pélvica.

La endometriosis suele tener un efecto considerable sobre la calidad de vida. Las estrategias para el tratamiento incluyen el tratamiento médico y la extirpación quirúrgica del tejido implantado, pero con cualquiera de los tratamientos la recidiva es común.

Fisiopatología y efecto del tratamiento

Aunque se han propuesto diversos mecanismos para explicar el desarrollo de la endometriosis, el más aceptado es el trasplante de tejido endometrial desde el útero hasta un sitio ectópico. La vía más común de trasplante es la menstruación retrógrada (reflujo de tejido endometrial por las trombas de Fallopio), con el consiguiente implante del tejido en el peritoneo pélvico o, menos común, en otros sitios. Sin embargo, la menstruación retrógrada ocurre en casi todas las mujeres que menstrúan, mientras que la endometriosis no. Por lo tanto, es posible que intervengan otros factores, como los genéticos, los patrones de paternidad, los inmunológicos y, lo más importante, el estado hormonal.

Una vez que la endometriosis se presenta, los implantes de endometrio producen diversas moléculas biológicamente activas, incluyendo citocinas y factores de crecimiento nervioso. La expresión de citocinas interviene en las alteraciones del sistema inmunológico, incluyendo un aumento del número y el nivel de activación de los macrófagos peritoneales y de la actividad de las células B y, la disminución de las respuestas de las células T y asesinas naturales (“killer”). Estas alteraciones inmunológicas provocan mayor producción de factores angiogénicos peritoneales, factores quimiotácticos y de crecimiento como así un medio inflamatorio generalizado dentro del peritoneo pélvico. El resultado de estas alteraciones es la proliferación nerviosa y la disfunción como así la adherencia de tejidos, provocando la distorsión de la anatomía pélvica.

El estado hormonal de la mujer es esencial para el desarrollo y el mantenimiento de la endometriosis. La posibilidad de que se desarrolle aumenta si la mujer tiene ciclos ovulatorios regulares. Por otra parte, para que el tejido endometrial permanezca y crezca depende del estado estrogénico. Por último, muchas de las consecuencias biológicas de la endometriosis, incluyendo la producción y la acción de las citocinas, la activación inmunológica y la mayor producción de neurotrofina, están favorecidas por los estrógenos. Por lo tanto, los tratamientos destinados a alterar el medio hormonal normal han sido principalmente de orden médico.

La secreción hormonal ovárica depende de la función del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El hipotálamo segrega la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), la cual estimula la secreción hipofisaria de la hormona estimulante de los folículos (FSH) y la hormona luteinizante (LH). A su vez, estas hormonas estimulan el ovario, provocando el crecimiento folicular, la ovulación y la producción de hormonas esteroides. La liberación de GnRH es pulsátil, y se requieren cantidad y velocidad precisas para que se produzca la estimulación óptima de la producción y liberación de FSH y LH.

Los agonistas de la GnRH son péptidos que son modificados por la molécula GnRH nativa. Se han desarrollado varios de estos agentes, los cuales difieren de la hormona nativa en la secuencia específica de aminoácidos. El mecanismo de acción de todos los agonistas es aumentar la afinidad del receptor o  disminuir la degradación de la GnRH. Por lo tanto, su aplicación provoca la activación persistente de los receptores de la GnRH. Esta activación promueve la liberación de la gonadotrofina previamente producida y almacenada en la hipófisis. Sin embargo, la liberación rápidamente es seguida por la regulación hacia debajo de la expresión de los receptores de GnRH y la supresión intensa de la secreción de gonadotrofina. Como resultado, cae la producción de esteroides sexuales en el ovario, tal como se ha observado luego de la castración. Este estado hipoestrogénico crea un ambiente adverso para la génesis, mantenimiento y crecimiento de la endometriosis y para muchos de los efectos patológicos de la enfermedad.

Evidencia clínica

Estudios piloto pequeños de la década de 1980 demostraron que en la mujeres con endometriosis, los agonistas de la GnRH pueden suprimir la secreción de hormonas ováricas, causando la regresión de los implantes endometriales y aliviando el dolor. Posteriormente, un estudio aleatorizado de 52 pacientes con endometriosis mostró que la leuprolida superó al placebo en el alivio del dolor pélvico (luego de 6 meses de leuprolida la dismenorrea disminuyó de 96% a 7%). 

Otros estudios han probado como agonistas de la GhRH  a los anticonceptivos, la progesterona y el danazol. La goserelina ha conseguido un alivio significativamente mayor de la dispareunia, en comparación con los anticonceptivos orales, en cambio, el dolor pélvico no relacionado con el ciclo menstrual sufrió el mismo grado de disminución en ambos grupos. La comparación de leuprolida con el acetato de medroxiprogesterona de depósito en 274 mujeres no halló diferencias significativas en cuanto al alivio de la dismenorrea, la dispareunia y el dolor pélvico.

En las pacientes con endometriosis sometidas a tratamiento quirúrgico, la administración durante 6 meses de agonistas de la GnRH produjo más alivio del dolor y alargó el período de mejoría. Este efecto no se consiguió administrando el agonista durante solo 3 meses.

Aplicación clínica

El dolor provocado por la endometriosis suele ser tratado inicialmente con anticonceptivos orales o antiinflamatorios no esteroides, debido a que provocan menos efectos colaterales y son menos costosos que otras opciones terapéuticas. En general, los agonistas de la GnRH como así otros agentes como el danazol o los progestágenos, se reservan como agentes de primera línea cuando no se logra aliviar el dolor en forma satisfactoria con los otros tratamientos.

El tratamiento con agonistas de la GnRH suele iniciarse luego de la confirmación laparoscópica de la endometriosis, pero un estudio multicéntrico aleatorizado concluyó que dicho tratamiento farmacológico puede indicarse empíricamente, en ausencia de confirmación quirúrgica, con el fin de aliviar el dolor pélvico presuntamente debido a la endometriosis. También se puede recurrir a esos agonistas luego de la intervención quirúrgica de la endometriosis para conseguir mayor el alivio del dolor y prolongar dicho efecto. Los agonistas no han demostrado utilidad para el tratamiento de la esterilidad por endometriosis, a menos que esté en el contexto de la fertilización in vitro. Tampoco son útiles para el tratamiento de la endometriosis en ausencia de síntomas o signos o para el tratamiento de los endometriomas sin dolor.

Los agonistas de la GnRH están contraindicaciones en el embarazo, ya que estudios en animales comprobaron la aparición de anormalidades fetales y mayor mortalidad fetal.  Aunque estos agentes suelen inhibir la ovulación y evitar el embarazo durante su administración, este efecto no es absoluto y es necesario que estén asociados a otros métodos anticonceptivos. El fármaco pasa a la leche por lo que la lactancia materna está contraindicada.

El tratamiento con un agonista de la GnRH puede causar disminución de la densidad mineral ósea, por lo que hay que ser muy cauteloso en mujeres con osteopenia preexistente. La disfunción hepática y renal no contraindica su uso, ni es necesario ajustar las dosis como tampoco se han establecido interacciones medicamentosas. Los siguientes agentes están aprobados por la FDA para el tratamiento de la endometriosis: acetato de leuprolida, acetato de goserelina y acetato de nafarelina. Se diferencian en cuanto a dosis y modo de administración:

Los efectos colaterales pueden empeorar durante el primer mes de tratamiento debido al aumento transitorio de los estrógenos. El monitoreo de la paciente durante el tratamiento consiste en la evaluación de los ciclos menstruales y la intensidad del dolor. Los efectos colaterales deben ser registrados y controlados periódicamente como así los signos de hipoestrogenemia. El dolor se evaluará en cada visita, con la ayuda de una escala análoga de dolor validada y un mapa topográfico del dolor. Se recomienda hacer el seguimiento del tamaño y sensibilidad de las lesiones palpables.

Se pueden administrar medicamentos que mitiguen los efectos colaterales provocados por la escasez de hormonas sexuales (síntomas seudomenopáusicos) como las progestinas (2,5-5 mg/día de noretindrona; 100 mg/día acetato de medroxiprogesterona) o dosis bajas de una combinación de estrógenos y progestina (0,625 mg de estrógenos congojados orales, con 5 mg de medroxiprogesterona; 25 µg de estradiol transdérmico con 2,5 mg/día de medroxiprogesterona oral). Todos los regímenes deben ir acompañados por un suplemento de 1.000 mg de calcio elemental. Cuando no se ha obtenido resultado con un agonista de la GnRH no se recomienda intentar con otro agonista, pues es probable que no aporte beneficios. La medicación debe continuarse 6 meses, no menos, y no es necesario interrumpirla en forma escalonada. Si luego de la suspensión del tratamiento el dolor reaparece, puede repetirse por otro período, teniendo siempre en cuenta la disminución de la densidad mineral ósea que se puede producir con el tratamiento prolongado (6% de pérdida ósea anual). Aunque los médicos suelen prolongar el tratamiento más de 6 meses, no existen trabajos sobre los efectos adversos a largo plazo. Poco se sabe sobre el efecto de los agonistas de la GnRH en adolescentes, en los que todavía el hueso está en crecimiento.

Guías

La guía publicada por el American College of Obstetricians and Gynecologists para el manejo de la endometriosis establece que el tratamiento durante al menos 3 (tres) meses con un agonista de la GnRH es efectivo para el alivio del dolor asociado. También establece que cuando el alivio del dolor requiere el tratamiento continuado, se deben administrar otros medicamentos para reducir o eliminar la pérdida de la densidad mineral ósea sin reducir la eficacia sobre el alivio del dolor. Por último, la guía concluye que los agonistas de la GnRH pueden ser un tratamiento apropiado para el dolor pélvico crónico, aun sin confirmación quirúrgica de la endometriosis, después de haber descartado otras causas de dolor.

Recomendaciones

El tratamiento empírico con un agonista de la GnRH es razonable, ya que la evaluación clínica y de los estudios complementarios excluyó cualquier otra causa de dolor pélvico, incluyendo los de origen no ginecológico. La elección de un agonista de la GnRH debe contemplar el costo, la disponibilidad y la preferencia de la paciente con respecto a la forma farmacológica.

Se recomienda la administración concomitante de 2,5 mg/día de acetato de noretindrona, cuya dosis debe aumentarse si con esa dosis todavía siguen apareciendo los efectos colaterales del agonista de la GnRH. Si el dolor se alivia, a los 6 meses se suspende el tratamiento y se continúa con anticonceptivos orales, o un dispositivo intrauterino (DIU) liberador de progestágeno o medroxiprogesterona de depósito para lograr una disminución a largo plazo del volumen menstrual y minimizar el riesgo de recurrencia del dolor. Si la paciente se resiste a hacer este tratamiento prolongado, podría continuar con el agonista de la GnRH con el agregado de un medicamento concomitante para reducir los efectos colaterales del agonista. Sin embargo, con el tratamiento prolongado, podría ser necesario aumentar el acetato de noretindrona a 5 mg/día. Si este régimen produce efectos adversos inaceptables, una posibilidad es cambiar a una combinación de estrógenos y progestina, la cual tiene mayor aceptación y cumplimiento. Si no hay mejoría con cualquiera de estos tratamientos, se deberá considerar la investigación quirúrgica laparoscópica de la pelvis y el abdomen.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

Referencias

1. Wheeler JM. 1. Epidemiology of endometriosis-associated infertility. J Reprod Med 1989;34:41-6.
2. Pokras R, Kozak LJ, McCarthy E. Ambulatory and inpatient procedures in the United States, 1994. Vital and health statistics. Series 13. No. 132. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, December 1997. (DHHS publication no. (PHS) 98-1793.)
3. Treatment of common non-cancerous uterine conditions: issues for research. Conference summary (AHCPR publication no. 95-0067). Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, July 1995.
4. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med 2001;345:266-75.
5. Simoens S, Hummelshoj L, D’Hooghe T. Endometriosis: cost estimates and methodological perspective. Hum Reprod Update 2007;13:395-404.
6. Witz CA. Pathogenesis of endometriosis. In: Olive DL ed. Endometriosis in clinical practice. London: Taylor & Francis, 2005:61-77.
7. Oral E, Arici A. Pathogenesis of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24:219-33.
8. Kodaman PH, Taylor HS. Endometriosis and implantation. In: Olive DL, ed. Endometriosis in clinical practice. London: Taylor & Francis, 2005:13-29.
9. Mahutte NG, Kayisli U, Arici A. Endometriosis is an inflammatory disease. In: Olive DL, ed. Endometriosis in clinical practice. London: Taylor & Francis, 2005:79-88.
10. Cutolo M, Capellino S, Sulli A, et al. Estrogens and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2006;1089:538-47.
11. Shi Z, Arai KY, Jin W, et al. Expression of nerve growth factor and its receptors NTRK1 and TNFRSF1B is regulated by estrogen and progesterone in the uteri of golden hamsters. Biol Reprod 2006;74:850-6.
12. Meldrum DR, Chang RJ, Lu J, Vale W, Rivier J, Judd HL. “Medical oophorectomy” using a long-acting GNRH agonist — a possible new approach to the treatment of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:1081-3.
13. Shaw RW, Fraser HM, Boyle H. Intranasal treatment with luteinizing hormone releasing hormone agonist in women with endometriosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;287:1667-9.
14. Lemay A, Maheux R, Faure N, Jean C, Fazekas AT. Reversible hypogonadism induced by a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist (buserelin) as a new therapeutic approach for endometriosis.
15. Fertil Steril 1984;41:863-71.
16. Schriock E, Monroe SE, Henzl M, Jaffe RB. Treatment of endometriosis with a potent agonist of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin). Fertil Steril 1985;44:583-8.
17. Dlugi AM, Miller JS, Knittle J, Lupron Study Group. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Fertil Steril 1990;54:419-27.
18. Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M, Crosignani PG. A gonadotropin-releasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993;60:75-9.
19. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK. Gonadotropinreleasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000346.
20. The Nafarelin European Endometriosis Trial Group. Nafarelin for endometriosis: a large-scale, danazol-controlled trial of efficacy and safety, with 1-year followup. Fertil Steril 1992;57:514-22.
21. Schlaff WD, Carson SA, Luciano A, Ross D, Bergqvist A. Subcutaneous injection of depot  medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated
22. pain. Fertil Steril 2006;85:314-25.
23. Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs WL. Use of nafarelin versus placebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril 1997;68:860-4.
24. Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E, Belloni C, Sismondi P. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:672-7.
25. Parazzini F, Fedele L, Busacca M, et al. Postsurgical medical treatment of advanced endometriosis: results of a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1205-7.
26. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Obstet Gynecol 1999;93:51-8.
27. Olive DL. Empirical therapy with leuprorelin acetate for endometriosis in the United States. Drugs Today (Barc) 2005;41:Suppl A:5-10.
28. Duleba AJ, Keltz MD, Olive DL. Evaluation and management of chronic pelvic pain. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1996;3:205-27.
29. Olive DL. The role of add-back therapy in the United States. Drugs Today (Barc) 2005;41:Suppl A:23-6.
30. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, Heinrichs LR, Buttram VL Jr, Orwoll ES. Prospective randomized double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril 1995;63:955-62.
31. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Obstet Gynecol 1998; 91:16-24.
32. Pierce SJ, Gazvani MR, Farquharson RG. Long-term use of gonadotropin-releasing hormone analogs and hormone replacement therapy in the management of endometriosis: a randomized trial with a 6-year
33. follow-up. Fertil Steril 2000;74:964-8.
34. Newton C, Slota D, Yuzpe AA, Tummon IS. Memory complaints associated with the use of gonadotropin-releasing hormone agonists: a preliminary study. Fertil Steril 1996;65:1253-5.
35. Sherwin BB. Estrogen effects on cognition in menopausal women. Neurology 1997;48:Suppl 7:S21-S26.
36. Sherwin BB, Tulandi T. “Add-back” estrogen reverses cognitive deficits induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist in women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2545-9.
37. Olive DL. Using evidence-based medicine to optimize the treatment of endometriosis-associated infertility. J Irish Soc Phys Surg 2003;32:9-11.
38. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004635.
39. Divasta AD, Laufer MR, Gordon CM. Bone density in adolescents treated with a GnRH agonist and add-back therapy for endometriosis. J Pediatr Adolesc Gynecol 2007;20:293-7.
40. Medical management of endometriosis. ACOG practice bulletin. No. 11. Washington, DC: American College of
41. Obstetricians and Gynecologists, December 14, 1999.