Introducción
Las estatinas son los fármacos de primera línea para lograr el descenso de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), un objetivo indispensable en los pacientes con enfermedad coronaria. La rosuvastatina es una estatina ampliamente utilizada en este contexto. En este artículo, los autores analizaron los efectos de la rosuvastatina en pacientes con aterosclerosis.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la HMG-CoA en mevalonato, un paso crucial en la síntesis de colesterol. La rosuvastatina es una estatina relativamente hidrofílica, con una elevada afinidad por las células hepáticas. La captación hepática está mediada por el transportador de aniones orgánicos OATP-C, al cual la rosuvastatina se une con una afinidad muy superior que la de la pravastatina o simvastatina. La rosuvastatina reduce la concentración del LDLc mediante la inhibición de la síntesis de colesterol en los hepatocitos, el aumento de la expresión de los receptores que se unen a las lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad (LDL y VLDL, respectivamente) y la inhibición de la síntesis y de la secreción de las VLDL. Las estatinas también elevan la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) por mecanismos menos comprendidos.
Efectos hipolipemiantes
En el estudio multicéntrico SOLAR, los pacientes fueron asignados a 10 mg diarios de rosuvastatina, a 10 mg por día de atorvastatina o a 20 mg por día de simvastatina durante 12 semanas. A las 6 semanas, en los sujetos que no lograron la reducción deseada de los niveles de lípidos, la dosis pudo duplicarse. En el estudio ECLIPSE, 1 036 pacientes fueron asignados a rosuvastatina en dosis de 10 a 40 mg por día o a atorvastatina en dosis de 10 a 80 mg diarios. Por su parte, en el estudio MERCURY I, 3 161 pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia recibieron rosuvastatina en dosis de 10 mg por día, atorvastatina en dosis de 10 o 20 mg diarios, simvastatina en dosis de 20 mg por día o pravastatina, en dosis de 40 mg por día durante 8 semanas. En las 8 semanas siguientes, los pacientes continuaron el tratamiento con rosuvastatina o dejaron de recibir las otras estatinas para comenzar la terapia con rosuvastatina.
En el MERCURY II, 1 993 pacientes fueron asignados en forma aleatoria a rosuvastatina en dosis de 20 mg por día, atorvastatina en dosis de 10 o 20 mg diarios o simvastatina en dosis de 20 a 40 mg por día, durante 8 semanas. En las 8 semanas siguientes, el tratamiento siguió la misma modalidad que en el MERCURY I. El programa DISCOVERY, señalan los autores, abarca 9 trabajos independientes que comparan los efectos de la rosuvastatina y de otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
Efectos sobre los lípidos.
En comparación con las otras estatinas, la rosuvastatina por lo general induce una mayor reducción del LDLc, inclusive en los pacientes de riesgo elevado, en aquellos con síndrome metabólico, en los sujetos con dislipidemia diabética, en los individuos afroamericanos o hispánicos con riesgo moderado o alto y en los pacientes asiáticos con riesgo alto. Asimismo, la concentración del colesterol total disminuye más con la rosuvastatina que con las otras estatinas. En algunos trabajos, la droga ocasionó mayor incremento del HDLc, en comparación con los otros fármacos.
Cada vez se reconoce más la importancia de los niveles de las apolipoproteínas (Apo) B y AI como factores de riesgo cardiovascular. La concentración de la Apo B disminuye más con la rosuvastatina mientras que los niveles de la Apo AI aumentan más notoriamente con esta estatina que con las otras drogas de la misma clase.
Logro de los objetivos del tratamiento.
Un número significativamente mayor de pacientes tratados con rosuvastatina logró los valores de LDLc establecidos por el National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III: 69% a 83% en comparación con 63% a 72% con las otras estatinas), por las recomendaciones europeas de 2003 (68% a 96% en comparación con 63% a 87%) y por las normas europeas de 1998 (79% y 71%, respectivamente).
En los estudios SOLAR y ECLIPSE, un porcentaje sustancialmente más alto de pacientes tratados con rosuvastatina logró las cifras de LDLc establecidas por el NCEP ATP III. Asimismo, después de 16 semanas de tratamiento, un mayor número de pacientes estudiados en el MERCURY I y II y asignados a rosuvastatina lograron las metas europeas de 1998 y del NCEP ATP III. En los trabajos del programa DISCOVERY, un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratados con rosuvastatina lograron alcanzar los criterios europeos de 1998.
Otros efectos
La rosuvastatina se asocia con numerosos efectos no relacionados con la acción hipolipemiante. El fármaco reduce sustancialmente la concentración de la proteína C-reactiva, un marcador de riesgo cardiovascular, en los pacientes con hipercolesterolemia y con hiperlipidemia combinada familiar. El fibrinógeno y ciertas citoquinas proinflamatorias también descienden con la rosuvastatina.
La rosuvastatina ejerce una acción antioxidante y disminuye considerablemente los marcadores de estrés oxidativo en pacientes con hipercolesterolemia. En modelos murinos de lesión de carótidas, la rosuvastatina disminuye la agregación plaquetaria y la formación de trombos en respuesta a la lesión del endotelio.
Perfil farmacocinético
Absorción y distribución
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración/tiempo (ABC) se relacionan linealmente con la dosis. El tiempo hasta la Cmáx es de 5 horas (mediana), independientemente de la dosis. La rosuvastatina tiene una biodisponibilidad oral de 20.1% y el estado de equilibrio se logra en el transcurso de los 8 días de tratamiento con 10 mg diarios de la droga. La farmacocinética es similar cuando se la ingiere por la mañana o por la tarde pero la ingesta simultánea con alimentos reduce la Cmáx en aproximadamente un 20%. El ABC, sin embargo, no se modifica. La rosuvastatina se une en un 88% a las proteínas del plasma; se distribuye esencialmente en el hígado.
Metabolismo y eliminación
La rosuvastatina se elimina principalmente por el hígado; se estima que sufre metabolismo de primer paso. El sistema enzimático citocromo P450 no interviene sustancialmente en el metabolismo de la rosuvastatina; la CYP2C9 es la enzima más importante en este sentido. Después de la ingesta de una única dosis de 40 mg, la vida media de eliminación es de 20.3 horas.
Poblaciones especiales de pacientes
La farmacocinética de la rosuvastatina no se modifica en relación con la edad o el sexo. Aunque la raza tampoco parece ser un factor importante en este sentido, el ABC es casi 2 veces más alto en los sujetos asiáticos que en los de raza blanca. En los primeros se recomienda utilizar una dosis inicial de 5 mg. Los parámetros farmacocinéticos aumentan en pacientes con enfermedad hepática; por lo tanto, la rosuvastatina está contraindicada en los sujetos con compromiso hepático activo o con elevación persistente e inexplicada de los niveles de transaminasas.
La insuficiencia renal leve a moderada no modifica significativamente la farmacocinética de la rosuvastatina, pero en pacientes con una depuración de creatinina por debajo de los 30 ml/min/1.73m2 se observa elevación en la concentración plasmática de la droga. En estos sujetos se recomienda utilizar 5 mg; en pacientes con daño renal grave el fármaco esta contraindicado.
Interacciones farmacológicas posibles
Existe muy poco riesgo de interacción con fármacos metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450. El fenofibrato no modifica el metabolismo de la rosuvastatina, pero cuando se administra simultáneamente con el gemfibrozil hay un incremento de los niveles séricos de la estatina. El ezetimibe no ocasiona modificaciones en el metabolismo de la rosuvastatina.
La ciclosporina induce un incremento de la Cmáx y del ABC de la rosuvastatina, que debe utilizarse en dosis no mayores de los 5 mg. Más aun, según las recomendaciones europeas, el uso concomitante de rosuvastatina y de ciclosporina está contraindicado. Asimismo, la dosis de la estatina no debe superar los 10 mg en los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa.
Eficacia terapéutica
Estudios de prevención primaria
Estudio METEOR.
Es una investigación aleatorizada a doble ciego en pacientes con riesgo cardiovascular bajo y aterosclerosis subclínica de la carótida. Los participantes fueron asignados a tratamiento con 40 mg por día de rosuvastatina o placebo durante 2 años. La estatina redujo considerablemente la progresión de la enfermedad aterosclerótica a juzgar por el espesor máximo de la íntima y media de la carótida, en la ultrasonografía.
Estudio ORION
Es una investigación aleatorizada, a doble ciego y multicéntrica de 2 años de duración. Incluye pacientes con hipercolesterolemia moderada y estenosis asintomática de la carótida. Los participantes fueron asignados a tratamiento con dosis bajas o altas de rosuvastatina (5 mg por día y 40 a 80 mg diarios, respectivamente). El parámetro principal de evaluación fue la modificación en el volumen de la pared de la carótida, valorado con resonancia magnética nuclear. En este trabajo, la administración de rosuvastatina en dosis de 5 mg y de 40 mg por día no se asoció con modificaciones significativas en el criterio de evaluación. Sin embargo, el tratamiento se acompañó de una reducción significativa del porcentaje del centro rico en lípidos y un incremento en la cantidad de tejido fibroso. La proporción de calcificación no se modificó.
Estudio ASTEROID
Es una investigación no comparativa de 2 años de duración destinada a valorar la eficacia de la rosuvastatina en términos de prevención secundaria en pacientes con aterosclerosis coronaria. Todos los participantes recibieron 40 mg diarios de rosuvastatina. Las lesiones ateromatosas se evaluaron con ultrasonografía. En este trabajo, la rosuvastatina se asoció con regresión importante de las placas de ateroma, paralelamente con la mejoría en el perfil lipídico.
Tolerancia
Un total de 33 trabajos incluyeron 16 876 pacientes tratados con rosuvastatina en dosis de 5 mg a 40 mg por día. Se registraron efectos adversos en el 43.3%, 35.8%, 39.4%, 40.6% y 50.9% de los pacientes tratados con rosuvastatina entre 5 y 40 mg diarios, atorvastatina entre 10 y 80 mg por día, simvastatina entre 10 y 80 mg por día, pravastatina entre 10 y 40 mg diarios y placebo, respectivamente. En igual orden, en el 11.2%, 8.2%, 8.1%, 8.9% y 16.1% aparecieron efectos adversos relacionados con el tratamiento, mientras que en el 2.7%, 2.6%, 2.7%, 2.4% y 4.6% de los casos, la terapia debió ser interrumpida por manifestaciones secundarias.
Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con rosuvastatina fueron las mialgias, las cefaleas, la nasofaringitis, las artralgias, las náuseas y las infecciones del tracto respiratorio superior. El 0.6%, 0.2%, 0.2% y 0.4% de los pacientes que recibieron 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg diarios de rosuvastatina, respectivamente, presentaron elevación clínicamente significativa de los niveles de alanino aminotransferasa. Esta alteración por lo general fue transitoria y mejoró o desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En igual orden, el 0.4%, 0.2%, 0.3% y 0.6%, respectivamente, presentaron aumento de los niveles de creatina quinasa. El 3.5% de los pacientes que recibieron 5 mg a 40 mg diarios de rosuvastatina presentó mialgias y el 0.06% de los tratados con 20 mg por día y el 0.02% de los que recibieron 40 mg diarios del fármaco presentaron miopatía.
Menos del 1% de los sujetos que recibieron 5 mg a 20 mg por día y el 1.5% de los tratados con 40 mg diarios presentaron proteinuria; apareció hematuria en menos del 2% de los pacientes que recibieron 5 mg a 40 mg de rosuvastatina por día.
En los estudios METEOR y ASTEROID, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue semejante al que se observa con otras estatinas. En el primero de ellos, la manifestación secundaria más frecuente fueron las mialgias (12.7 de los individuos del grupo de tratamiento activo y 12.1% de los sujetos del grupo placebo). Los dolores musculares y la debilidad fueron los efectos adversos más comunes que motivaron la interrupción del tratamiento en el estudio ASTEROID. No se registró ningún caso de rabdomiólisis. Asimismo, 2 revisiones retrospectivas no encontraron diferencias significativas en la frecuencia de rabdomiólisis, de miopatía que obligó a la internación, de disfunción renal que motivó la hospitalización, de insuficiencia renal aguda o de disfunción hepática entre los pacientes que recibieron rosuvastatina y los tratados con otras estatinas.
Dosis y administración
En Europa y en los EE.UU., la rosuvastatina se utiliza en el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia primaria y con dislipidemia mixta, en combinación con dieta y modificaciones en el estilo de vida. El fármaco también está aprobado para su utilización en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en los EE.UU. se lo emplea, asimismo, en sujetos con hipertrigliceridemia y para retrasar la progresión de la aterosclerosis. La dosis de inicio recomendada en Europa es de 5 mg a 10 mg 1 vez por día; en caso de necesidad puede elevarse cada 4 semanas hasta un máximo de 40 mg diarios. Según las pautas vigentes en los EE.UU., el tratamiento debe comenzarse con 10 mg por día; el doble de la dosis puede considerarse en los sujetos con hiperlipidemia marcada, mientras que la dosis de 40 mg por día se reserva para casos excepcionales.
Papel de la rosuvastatina en el tratamiento de la aterosclerosis
Las estatinas representan la opción terapéutica de primera línea para lograr el descenso del nivel del LDLc; además, la información en conjunto sugiere que el tratamiento hipolipemiante intensivo se acompaña de beneficios más importantes en pacientes con aterosclerosis. En los EE.UU. y en Europa, la rosuvastatina está aprobada para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia primaria, dislipidemia mixta e hipercolesterolemia familiar homocigota.
En Norteamérica, también se aprobó su utilización en pacientes con hipertrigliceridemia. Numerosos estudios mostraron que la rosuvastatina reduce la concentración de LDLc más que cualquier otra estatina disponible en la actualidad. En función de los resultados obtenidos en el estudio METEOR, la rosuvastatina ha sido recientemente aprobada en los EE.UU. para retrasar la progresión de la aterosclerosis, en combinación con la dieta y como parte del tratamiento destinado a disminuir la concentración del LDLc y de los triglicéridos. Por su parte, el estudio ASTEROID es el primer trabajo a gran escala que avala el tratamiento hipolipemiante intensivo en el contexto de la prevención secundaria. De todos modos, agregan los autores, cabe mencionar que todavía no se estableció con certeza que la regresión de las placas ateroscleróticas se traduzca en un beneficio clínico sustancial.
La rosuvastatina por lo general es bien tolerada. El riesgo de miopatía y de rabdomiólisis no es mayor del que se observó con otras estatinas y, al igual que con cualquiera de estas drogas, el riesgo es más elevado cuando se utilizan dosis más altas que las recomendadas o cuando existen otros factores que predisponen a la aparición de miopatía, entre ellos, compromiso renal o edad avanzada. La administración de rosuvastatina con ciertas drogas debe evitarse y está contraindicado el uso simultáneo con el gemfibrozil.
El riesgo de daño hepático es igual al que se observó con otras estatinas y por el momento se desconocen los mecanismos que participan en la elevación de los niveles de las enzimas hepáticas.
Conclusiones
La rosuvastatina es una estatina muy eficaz en términos de reducción del LDLc y, en comparación con otras estatinas, un porcentaje más elevado de pacientes tratados con esta droga logran las cifras deseadas de LDLc. Los resultados de algunas investigaciones también sugieren que la rosuvastatina retrasaría la progresión de la aterosclerosis; los hallazgos del estudio METEOR también sugieren un posible papel de esta estatina en la prevención primaria, añaden finalmente los autores.
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