Introducción

Sobre la base de dos grandes estudios controlados, junto con estudios más pequeños y numerosos informes epidemiológicos, la American Diabetes Association (ADA) recomendó alcanzar valores de A1c < 7% para la mayoría de los adultos con diabetes. Si bien muchos estudios epidemiológicos y metanálisis mostraron una relación clara entre la A1c y la enfermedad cardiovascular (ECV), no estaba bien definida la implicancia de un control intensivo de la glucemia. El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), a los 9 años de seguimiento mostró que los participantes designados al grupo de tratamiento intensivo redujeron en forma significativa la tasa de ECV comparados con el grupo que recibió tratamiento estándar.

Para confirmar el beneficio del tratamiento antidiabético intensivo sobre el riesgo de ECV, durante la última década, se llevaron a cabo varios estudios de gran envergadura con seguimiento alejado. En 2008, 2 de estos estudios, Action in Diabetes y Vascular Disease–Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), junto con el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), no mostraron una reducción significativa de riesgo de ECV luego de aplicar un control intensivo de la glucemia. Un tercer estudio, el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), debió ser interrumpido precozmente debido a los hallazgos de un aumento de la mortalidad en el grupo de participantes sometidos a un control intensivo de la glucemia (A1c < 6%).

Estos resultados determinaron que la ADA junto con la American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology (ACC), revieran las recomendaciones sobre los puntos de corte de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2.

En el ACCORD, uno de los estudios con mayor población incorporada (n = 10.251), los participantes tenían antecedentes o riesgo de ECV, la diabetes tenía una evolución promedio de 10 años y la edad promedio de los participantes era de 62 años. A partir de una A1c media de 8,1%, la rama que recibió tratamiento intensivo alcanzó una A1c media de 6,4% a los 12 meses de iniciado el estudio, mientras que en el grupo de tratamiento estándar la media de A1c fue de 7,5%. En ambos grupos, los factores de riesgo (dislipidemia, hipertensión, etc,) fueron tratados con la misma intensidad.

Como era previsible, el grupo sometido a tratamiento intensivo recibió mayores dosis de insulina y de agentes hipoglucemiantes comparado con el grupo de tratamiento estándar. Este estudio se interrumpió antes de lo previsto debido al hallazgo de una mayor tasa de mortalidad global en la rama de tratamiento intensivo comparado con la rama de tratamiento estándar (1,41% versus 1,14% por año; 257 versus 203 muertes) en un período de 3,5 años de seguimiento. Las muertes de causa cardiovasculares fueron similares en ambos brazos.

En ambos brazos de estudio los participantes con hipoglucemia severa tenían mayor mortalidad que los participantes con glucemia moderada.

Observando los subgrupos de estos brazos terapéuticos se encontró que los participantes sin antecedentes de ECV y con una A1c basal < 8% tuvieron una reducción significativa de ECV.

El estudio ADVANCE (n = 11.140) con poblaciones de Europa, Australia/Nueva Zelanda Canadá y Asia dividió a los participantes en una estrategia de control intensivo de la glucemia a base de la sulfonilurea gliclizida y medicación adicional hasta alcanzar una A1c ≤ 6,5% o tratamiento estándar. Los participantes del estudio ADVANCE tenían que tener ≥ 55 años de edad y ECV o al menos 1 factor de riesgo de ECV. A diferencia del ACCORD los participantes del ADVANCE tenían diabetes de un promedio de duración 2 años menor y un promedio más bajo de A1c (media, 7,2%) y la mayoría no había recibido insulina en el momento del ingreso. Los valores medios de A1c alcanzados para el brazo de tratamiento intensivo y para el de tratamiento estándar fueron 6,3% y 7,0%, respectivamente y la máxima separación entre ambas ramas tomó varios años para producirse.

El tratamiento intensivo de control de la glucemia redujo significativamente los criterios de valoración principal microvasculares (neuropatía, retinopatía), pero no los macrovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular).

En el estudio VADT (n = 1791), los pacientes con insulina no controlados o con dosis máximas de hipoglucemiantes orales, también fueron divididos para una estrategia de tratamiento intensivo versus tratamiento estándar. Se lograron promedios de A1c de 6,9% y de 8,5% para las ramas de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente. El criterio de valoración principal fue combinación de episodios de ECV (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, revascularización, hospitalización por insuficiencia cardiaca y amputación por isquemia).

En un seguimiento de 5,6 años se observaron más muertes por ECV en el grupo de tratamiento intensivo que en el grupo estándar (38 versus 29), pero sin alcanzar diferencia significativa.

¿Cuales son las posibles explicaciones para el aumento de muertes por ECV en los participantes que recibieron un control intensivo de la glucemia en el estudio ACCORD?

Numerosos estudios post hoc fueron incapaces de encontrar causas. Se especula que los pacientes de la rama de tratamiento intensivo tuvieron mayor número de episodios de hipoglucemia y probablemente, más de una muerte atribuida a causa cardiovascular se debió en realidad a hipoglucemia, especialmente en pacientes con neuropatía autonómica cardiovascular, un importante factor de riesgo de muerte súbita. Otro factor podría ser la obesidad, pero se trata de simples hipótesis.

Por su parte, en el estudio ADVANCE no se registró un aumento de la mortalidad en los participantes de la rama de tratamiento intensivo. Comparando los pacientes del ACCORD con los del ADVANCE ser observa que en éstos la diabetes fue de más corta duración y que la A1c fue disminuida en forma más gradual que en el ACCORD. Tampoco se observó un aumento significativo de peso en la rama que recibió tratamiento intensivo. Los episodios de hipoglucemia fueron menos del 3% en el el ADVANCE contra el 16% en el grupo ACCORD y 21% en el grupo VADT.

¿Cuales son las implicaciones de estos hallazgos para la práctica médica?

Los beneficios de un tratamiento hipoglucémico sobre las complicaciones microvasculares y neuropáticas han sido bien establecidos tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2. La reducción de la A1c por debajo de 6,5% disminuye la albuminuria renal, un factor de riesgo de ECV reconocido. Estos estudios no significan necesariamente que se deba abandonar el objetivo de reducir la A1c a < 7,0%. Las recomendaciones de las sociedades cardiológicas y de la ADA destacan la importancia de controlar los factores de riesgo no relacionados con la glucemia (hipertensión arterial, dislipidemia, empleo de antiagregantes plaquetarios y modificaciones a la calidad de vida), como principales estrategias para reducir el riesgo de ECV en los diabéticos.

Los resultados del ACCORD, ADVANCE y VADT, señalan enfáticamente el concepto de un tratamiento o enfoque global en la diabetes que involucra a todos los factores de riesgo cardiovascular y no solamente a la hiperglucemia. Es probable que los pacientes con diabetes tipo 1 se beneficien mejor que los de tipo 2 con un tratamiento hipoglucémico intensivo.

Los pacientes con diabetes tipo 2 sin ECV establecida pueden tener beneficio con un tratamiento hipoglucemiante intensivo, no así los pacientes con diabetes de larga duración, antecedentes de hipoglucemia grave, aterosclerosis avanzada edad avanzada y frágil estado de salud.

Recomendaciones

● Enfermedad microvascular: el descenso de la A1c por debajo del 7% reduce las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes tipo 1 y 2 (Clase I nivel de evidencia A).

● Enfermedad macrovascular: los estudios en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 no mostraron que la reducción de A1c por debajo del 7% sea beneficiosa, salvo que la diabetes no haya sido de larga duración (Clase IIb evidencia A).

● Se puede reducir la A1c a < 7% en pacientes sin tendencia a la hipoglucemia cuando tienen diabetes de corta duración, adecuada expectativa de vida y ausencia de ECV significativa (Clase IIa, nivel de evidencia C).

● En los pacientes con antecedentes de hipoglucemia severa, expectativa de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares, situaciones comórbidas importantes y diabetes de larga duración, no se recomienda reducir la A1c por debajo del 7% (Clase IIa, nivel de evidencia C).

Apéndice

● Clase I: Condiciones en las cuales existe evidencia o acuerdo general de que un determinado procedimiento o tratamiento es beneficioso, útil y eficaz.

● Clase II: Condiciones en las cuales existe evidencia discordante sobre la utilidad o eficacia de un determinado procedimiento o tratamiento.

   o Clase IIa: El peso de la evidencia es favorable al tratamiento o procedimiento.
   o Clase IIb: El peso de la evidencia es poco favorable al tratamiento o procedimiento.

● Clase III: Condiciones en las cuales existe evidencia de que el tratamiento no es útil e incluso contraproducente.

Nivel de evidencia

● Nivel A: Los datos provienen de múltiples estudios clínicos aleatorios o de metanálisis.

● Nivel B: los datos provienen de un solo estudio aleatorio o de varios estudios no aleatorios.

● Nivel C: los datos provienen solamente del consenso de expertos, estudio de casos o estándar de tratamiento.