La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa de morbilidad crónica y de mortalidad en Estados Unidos, y se calcula que sus consecuencias aumentarán 5 veces en el 2020. Los anticolinérgicos inhalados incluyen el ipratropio, un agonista muscarínico de acción corta y los agonistas muscarínicos selectivos de M1 y M3 de acción prolongada, el tiotropio. Este último es el más utilizado desde su aprobación en 2002 y está indicado para el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado a la EPOC.

Los efectos adversos conocidos son los de la acción anticolinérgica (sequedad de boca, retención urinaria). La enfermedad cardiovascular es una causa importante de morbilidad y mortalidad en la EPOC. Según la guía de la COPD Global Initiative for Lung Disease, se ha comprobado un pequeño aumento en los efectos secundarios cardiovasculares con el uso del ipratropio que requiere ser investigado.

Objetivo

Determinar el riesgo cardiovascular de los anticolinérgicos inhalados, como la muerte cardiovascular, el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV).

Material y métodos

Se hizo una búsqueda sistemática de los artículos más importantes de MEDLINE, Cochrane, sitios Web de las autoridades reguladoras de Estados Unidos y Reino Unido y los registros de los trabajos de los fabricantes, sin restricción de datos. 

Se analizaron los trabajos controlados y aleatorizados de cualquier anticolinérgico inhalado que se haya utilizado por lo menos 30 días para el tratamiento de la EPOC y su relación con los efectos adversos cardiovasculares. 

El resultado principal fue el conjunto de muerte cardiovascular, IAM y ACV. El resultado secundario fue la mortalidad por todas las causas. Los riesgos relativos (RR) se estimaron usando modelos de efectos fijos y la heterogeneidad estadística se calculó mediante la estadística I2 (estadística de I cuadrado).

Sintesis de datos

Luego de una pesquisa detallada de 103 artículos, se analizaron 17 trabajos con 14.783 participantes. La duración del seguimiento fue de 6 semanas a 5 años. La muerte cardiovascular, el IAM y el ACV ocurrieron en 135 de 7.472 pacientes (1,8%) que recibieron anticolinérgicos inhalados y 86 de 7.311 pacientes (1,2%) que recibieron tratamiento control (RR 1,58). Entre los individuos del grupo perteneciente al punto final primario, los anticolinérgicos inhalados aumentaron significativamente el riesgo de ACV (RR 1,46). Fallecieron 149 pacientes (2%) tratados con anticolinérgicos inhalados y 115 (1,6%) de los pacientes control (mortalidad por todas las causas). Un análisis de sensibilidad restringido a 5 trabajos de más de 6 meses de duración confirmó el aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV (2,9% de los pacientes tratados con anticolinérgicos vs. 1,8% de los pacientes control; RR 1,73).

Comentario

El uso de anticolinérgicos inhalados durante más de 30 días aumenta significativamente (58%) el riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV en pacientes con EPOC, Este aumento del riesgo es particularmente manifiesto en los estudios prolongados. Sin embargo, en los trabajos a corto plazo el aumento del riesgo no es significativo, aunque la tendencia del efecto es similar a la de los estudios a largo plazo. Los anticolinérgicos inhalados también aumentan significativamente el riesgo de IAM y muerte cardiovascular individual, sin un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ACV y muerte por todas las causas. El aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, IAM o ACV, sin un aumento de los fallecidos por todas las causas en relación con los anticolinérgicos inhalados puede tener 2 explicaciones—la falta de poder estadístico para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas o una reducción de la compensación de la mortalidad respiratoria con los anticolínérgicos inhalados. Lo más probable es que los trabajos con poco poder estadístico para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas relacionada con los anticolinérgicos inhalados no hayan detectado la existencia de una reducción de la mortalidad por causa respiratoria en un estudio clínico. El riesgo aumentado de muerte cardiovascular, IAM o ACV con los anticolinérgicos inhalados no puede atribuirse a los efectos protectores de los comparadores debido a que ni los agonistas ß inhalados ni la combinación de esteroides con agonistas ß inhalados reducen los efectos cardiovasculares en los pacientes con EPOC. Por el contrario, es preocupante el exceso de riesgo de efectos adversos cardiovasculares con los agonistas ß en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva.

“Nuestros hallazgos,” dicen los autores, “necesitan ser diferenciados de otros metaanálisis de trabajos de corta duración.”  Los autores evaluaron específicamente el riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV con ambos agentes anticolinérgicos, y limitaron su análisis a la EPOC e incorporaron los datos de varios trabajos a largo plazo con tiotropio. Un metaanálisis de varios trabajos a corto plazo controlados con placebo mostró que el tiotropio inhalado no tenía un efecto significativo sobre el riesgo de IAM (0,72), mortalidad cardiovascular (RR 0,57), mortalidad respiratoria (RR 0,71) y mortalidad por todas las causas (RR 0,76). Otro metaanálisis tampoco pudo hallar ningún efecto de los anticolinérgicos inhalados sobre la mortalidad por todas las causas.

El riesgo aumentado de muerte cardiovascular, ACV o IAM asociado con el uso de anticolinérgicos inhalados observado en el presente metaanálisis debe ser interpretado en el contexto de la evidencia surgida de estudios poblacionales recientes. Sin embargo, estos estudios de base de datos son susceptibles de errores residuales, errores de clasificación y de canalización. Un importante estudio de control de casos de pacientes con EPOC, con datos provenientes de la base de datos de salud Manitoba comprobó un aumento del riesgo de hospitalización por IAM  (RR 1,43), insuficiencia cardíaca (RR 3,07) y ACV (RR 1,18) entre los pacientes tratados con ipratropio inhalado, 60 días antes del evento, comparado con los controles. Otro estudio de cohorte basado en la base de datos del Veterans Affaire informó que la exposición al ipratropio inhalado se asoció con un aumento aproximado del 34% de riesgo de muerte cardiovascular (RR 1,34), con un número necesario para provocar daño (NND) de 261. Otro estudio de cohorte utilizando la base de datos de la Health Information Network Database del Reino Unido, sobre una amplia población, reportó un aumento no significativo del riesgo de IAM con el uso de tiotropio (RR 1,29), sin ninguna diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas (RR 0,93), comparado con los agonistas ß de acción prolongada. Otro estudio de la industria farmacéutica, con cohorte poblacional, realizado en Dinamarca sobre 10.603 adultos predominantemente ancianos (75% >65 años) con EPOC y un seguimiento promedio de 18 meses también informó un aumento del riesgo de hospitalización por IAM poco significativo con el uso de tiotropio (RR 1,25) con una reducción importante de la mortalidad general (RR 0,77) comparado con los pacientes no tratados con ese fármaco.

El mecanismo biológico preciso por el cual los anticolinérgicos inhalados aumentan el riesgo de muerte cardiovascular, IAM o ACV entre los pacientes con EPOC se desconoce. En el Lung Health Study se comprobó un aumento en la incidencia de taquicardia supraventricular con el ipratropio inhalado coincidiendo con la naturaleza vagolítica del fármaco. La EPOC es una enfermedad sistémica inflamatoria y las citocinas inflamatorias podrían representar un papel en la mediación de los efectos cardiovasculares sistémicos de la EPOC. El tiotropio inhalado aumento significativamente el riesgo de IL-8 en el esputo comparado con el placebo en un trabajo de 1 año de duración, controlado con placebo, sin ninguna diferencia significativa en los niveles de proteína C reactiva e IL-6. La IL-8 también puede aumentar el riesgo de cuadros cardiovasculares debido a la desestabilización  existente de la placa aterosclerótica. Se hacen necesarios estudios para investigar si el aumento de los cuadros cardiovasculares está mediado por las citocinas inflamatorias.

Los autores analizan las debilidades estadísticas y las adjudican al diseño de los estudios consultados. Mencionan la necesidad de estudios prospectivos para evaluar la efectividad y seguridad comparativa de los broncodilatadores disponibles en la actualidad. Un estudio de 4 años de duración con más de 6.000 pacientes con EPOC (Understanding Potential Longterm Impacts on Function with Tiotropium [UPLIFT]) está evaluando el efecto del tiotropio sobre la declinación a largo plazo de la función pulmonar y la mortalidad general, pero no ha sido específicamente diseñado para evaluar los efectos cardiovasculares adversos, y puede ser que no brinde información de los efectos cardiovasculares no fatales del ipratropio.

Estos riesgos de los anticolinérgicos inhalados deben ser equiparados con los beneficios. Entre los beneficios del tiotropio se incluyen la mejoría de los síntomas: aumento de la capacidad al ejercicio, reducción de la frecuencia de las exacerbaciones, menor cantidad de hospitalización por exacerbaciones, mejoría de la sensación de disnea determinada por el índice de transición a la disnea y una mejoría estadísticamente significativa de las mediciones relacionadas con la calidad de vida (por ej., el cuestionario St George Respiratory). Cuando se considera el uso de anticolinérgicos inhalados se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular basal porque los pacientes con menor riesgo basal tendrán un NND mayor y más favorable para los cuadros cardiovasculares relacionados con los anticolinérgicos inhalados.

Desafortunadamente, las opciones terapéuticas efectivas para los pacientes con EPOC son limitadas. Los otros broncodilatadores de acción prolongada, como los agonistas ß y las combinaciones con esteroides tienen un efecto similar pero un perfil de efectos adversos diferente. En el Toward a Revolution in COPD Health (TORCH), la combinación de salmeterol y fluticasona inhalados no redujo significativamente la mortalidad en comparación con el placebo pero se asoció con mayor probabilidad de neumonía (19,6% vs. 12,3%).

A pesar de ciertas limitaciones, los autores sostienen que sus hallazgos tienen implicancias potenciales ya que indican mayor riesgo de muerte cardiovascular, IAM o ACV asociados al uso de anticolinérgicos inhalados en pacientes con EPOC. Esta enfermedad es un factor de riesgo independiente de hospitalización por causa cardiovascular. En los pacientes con EPOC es más frecuente la muerte cardiovascular que las causas respiratorias con una relación directa entre el aumento de la gravedad de la enfermedad respiratoria y la proporción de muertes cardiovasculares.

Conclusión

Es necesario monitorear muy estrechamente a los pacientes con EPOC tratados a largo plazo con anticolinérgicos inhalados por el riesgo de eventos cardiovasculares.