La candidiasis vulvovaginal (CVV) es un trastorno que aparece en el 75% de las mujeres, al menos una vez en la vida. La CVV recurrente ocurre en <5% de las mujeres con vaginitis por Candida, definida por la presentación de > 4 ataques por año, pudiendo afectar su vida social y sexual, lo que con frecuencia conduce a la frustración. En la mayoría de los casos, los esfuerzos por detectar y eliminar los factores de riesgo son infructuosos.

Desde que se aplica la profilaxis médica a largo plazo (150 mg. de fluconazol, 1 vez por semana, durante 6 meses) el 90% de las pacientes no sufre recaídas. Sin embargo, luego de interrumpido dicho tratamiento, las recaídas aumentan nuevamente y 4-5 de cada 10 mujeres experimentan recurrencias 1 año después de haber comenzado el tratamiento.

Material y métodos

Luego de luna dosis de inducción de 600 mg. de fluconazol durante la primer semana, 117 mujeres comenzaron una terapia de mantenimiento: 200 mg. de fluconazol semanal durante 2 meses, seguido de 200 mg bisemanal durante 4 meses y 200 mg mensual durante 6 meses, acorde a la respuesta individual. Todas las mujeres fueron controladas para detectar la aparición de recurrencia, mensualmente durante los primeros 5 meses mediante un examen microscópico en fresco y el cultivo vaginal, y bimensual durante los 6 meses siguientes. A las pacientes se les permitió pasar a la etapa de tratamiento de mantenimiento cuando ya estaban asintomáticas y tanto el estudio microscópico como el cultivo eran negativos.

Resultados

Ciento una mujeres (90%) que se curaron satisfactoriamente luego de la fase de inducción estuvieron libres de enfermedad luego de 6 meses de terapia de mantenimiento y 80 (77%) no tuvieron recaída luego de 1 año. La incidencia semanal de la primera recaída clínica fue 0,5% durante cualquier momento de la fase de mantenimiento, y la tasa de todas las recaídas nuevas, las cuales incluyeron evidencia de colonización micológica o microscópica, fue 1% por semana. Las mujeres que experimentaron varias recaídas (malas respondedoras) habían experimentado más recaídas antes de ingresar en el estudio, comparadas con las respondedoras óptimas (riesgo relativo 4,9) y un período de enfermedad más prolongado (6,5 vs. 3,7 años); también tuvieron un número más significativo de infecciones por Candida no albicans durante la terapia de mantenimiento. No se comprobó la aparición de efectos colaterales graves. 

Comentario

Un estudio reciente de Sobel y col. analizó los beneficios y efectos colaterales del tratamiento profiláctico, con un régimen de 150 mg de fluconazol semanal durante 6 meses. Este estudio comprobó que con este régimen, el 90% de las mujeres no presentó recaída clínica durante los 6 meses posteriores. Sin embargo, luego de suspender la medicación, la tasa de recurrencia volvió a ascender al 57% al cabo de 1 año, tasa que seguía siendo inferior a la del grupo placebo (78%). En su estudio, la recurrencia micológica ocurrió en el 30-70% después de los 6 y 12 meses de tratamiento, respectivamente, vs. 75% y 85% en el grupo placebo. En su serie, la presencia de Candida no albicans no fue frecuente y no aumentó durante el tratamiento de mantenimiento. Los efectos colaterales fueron raros y consistieron solo en síntomas gastrointestinales, no diferentes de los síntomas que presentó el grupo placebo.

La mayoría de las mujeres cumplió con el régimen personalizado (tratamiento profiláctico con fluconazol, con disminución escalonada de la dosis). Al cabo de 1 año, el 72% de las mujeres todavía estaba en terapia de mantenimiento y el 70% que había entrado en la fase de mantenimiento todavía no había experimentado ninguna recaída clínica. Un tercio de las pacientes que entraron en la fase de mantenimiento pudieron seguir un régimen óptimo (sin interrupciones o sin necesidad de dosis suplementarias de fluconazol). La mayoría de las respondedoras óptimas (92%) también permanecieron libres de enfermedad durante los 3 meses posteriores a la suspensión de la medicación.

Los criterios de inclusión y exclusión del presente estudio fueron idénticos a los utilizados por Sobel y col.; las pacientes tenían un programa de seguimiento mensual similar utilizando puntajes de gravedad y resultados de los cultivos; ambos estudios usaron una dosis total similar de fluconazol (3,9 g y 4 g, respectivamente). Sin embargo, dicen los autores, su trabajo tuvo 3 diferencias: 1) en vez de utilizar el fluconazol en una dosis fija durante 6 meses, la misma se adaptó al estado clínico y micológico de la paciente.; 2) las pacientes que sufrían una recaída durante el mismo nivel de tratamiento eran apartadas del estudio.

La recaída fue definida como la aparición de síntomas clínicos con un puntaje de gravedad >4, cultivo positivo para Candida o, blastosporas o hifas en el examen microscópico. Cuando las pacientes abandonaron el estudio continuaron con el mismo nivel de tratamiento que les permitió estar libre de síntomas. Esta conducta explica porqué la extrapolación del número de comprimidos de fluconazol que recibieron fue inesperadamente elevado en el grupo de respuesta óptima, ya que 9 de las pacientes de este grupo tuvieron que apartarse del estudio por razones no relacionadas con la evolución clínica asociada al régimen terapéutico.

Teniendo esto en cuenta, acotan los investigadores, las respondedoras óptimas usaron mucha menos medicación que las respondedoras subóptimas, y los dos primeros grupos usaron menos que las no respondedoras. 3) en este estudio también se analizaron las respuestas de las mujeres durante la fase de inducción. Para lograr las remisiones clínica y micológica completas, un quinto de las pacientes (19%) requirió un tratamiento extra luego de haber fallado la primera inducción y con la repetición del tratamiento, todavía quedaba 1,7% de las mujeres sin curar (no respondedoras).

La razón de que en un momento dado estas mujeres no respondiesen al tratamiento escalonado con fluconazol se desconoce, pero estas mujeres habían sufrido una forma más grave de CVV, con recaídas más frecuentes durante el año previo a su incorporación al estudio. Los autores sostienen que se podría especular que estas mujeres tenían diferentes factores de riesgo, que estaban colonizadas por una cepa de Candida con diferentes propiedades virulentas o, que tenían una predisposición inmunológica o genética diferente. “En nuestro estudio,” dicen los autores, “la tasa de cepas no albicans era extremadamente baja, con solo 1% de inclusión o 2,6% si el cultivo era negativo, habiendo tenido en cuenta las cepas con una reacción en cadena de la polimerasa positiva.”

Otra explicación para la existencia de no respondedoras es la resistencia creciente al fluconazol pero los estudios de otros investigadores al respecto no son concluyentes. “En nuestro estudio, la emergencia de cepas no albicans predominó durante la fase de mantenimiento, en especial en mujeres con poca o nula respuesta al fluconazol, lo que pudo deberse a que la etapa de mantenimiento fue más larga que en los otros estudios mencionados.

La tasa de recurrencia mensual de Candida fue muy estable a través de todo el período de mantenimiento, dando como resultado un 9% de mujeres que experimentaron un primer ataque clínico al final del primer semestre de tratamiento (solo la fase posinducción), lo cual fue comparable a la tasa de recurrencia clínica cuando se utilizó el régimen de mantenimiento de 150 mg de fluconazol semanal durante 6 meses.

En la segunda mitad del año, con el régimen de disminución escalonada de la dosis, esta tasa continúo siendo baja (3%/mes), con una tasa de recaída de 21% al final del año, comparado con la tasa de 57% en el estudio de Sobel y col. que utilizó el régimen semanal durante 6 meses. Ambos estudios muestran que la enfermedad asintomática no es igual a la enfermedad libre de Candida¸ ya que las tasas de cura micológico son significativamente más bajas que las tasas de recurrencia clínica.

La frecuencia elevada aparente de efectos colaterales es producto de la frecuencia de las visitas (n = 1.139), la característica del protocolo que registra cualquier efecto adverso posible, y al hecho de que muchos de los efectos adversos correspondieron a algunas mujeres que registraron meticulosamente cada signo y síntoma posible durante todo el estudio. Por lo tanto, el número real de pacientes que experimentó los efectos adversos posibles es mucho menor que lo que muestran estos datos. No se registraron efectos colaterales graves sino algunos síntomas gastrointestinales menores.

La excelente respuesta clínica a este tratamiento personalizado justifica su aplicación en la práctica diaria y también la renovación del interés acerca de su patogenia. “Tenemos la esperanza que las futuras investigaciones nos brinden más conocimientos acerca de los factores de riesgo para explicar el número y gravedad de las recurrencias y cómo optimizar el manejo de las CVV.

Conclusión

El tratamiento de mantenimiento profiláctico con fluconazol oral adaptado a cada paciente, disminuyendo en forma escalonada la dosis, es un régimen terapéutico eficaz para prevenir las recaidas clínicas en las mujeres con candidiasis vulvovaginal recurrente.