La gastroenteritis aguda es una enfermedad común de la infancia que representa más del 1,5 millones de visitas anuales de los pacientes ambulatorios, y el 13% de las hospitalizaciones de los niños menores de 5 años en los Estados Unidos. Aunque la muerte por gastroenteritis en los Estados Unidos es poco común, la diarrea y la deshidratación son causas comunes de muerte en los países en vías de desarrollo.
En la práctica las directrices para la gastroenteritis recomiendan un tratamiento de apoyo mediante la terapia de rehidratación oral (TRO) para la deshidratación leve a moderada, pero no el tratamiento farmacológico para los vómitos. Sin embargo, los vómitos por gastroenteritis son angustiantes tanto para los pacientes, como para sus familias. Por otro lado, muchos médicos creen que estos son una contraindicación para la terapia de rehidratación oral. Los médicos que prestan atención pediátrica en el departamento de emergencia (ED) se encuentran a favor de la administración de líquido intravenoso (FIV) en la deshidratación leve o moderada cuando el vómito es el principal síntoma.
Aquí se propone realizar una revisión sistemática, seguida de un metanálisis, sobre el uso de antieméticos. Y así determinar si su uso en los niños con gastroenteritis proporciona alivio sintomático, si mejora clínicamente y estadísticamente los resultados, y que importante efectos adversos resultan del uso estos medicamentos.
Estudio de identificación y fuentes
La búsqueda fue de la principal base de datos MEDLINE a través de PubMed. Esta búsqueda se complementó con la otra específica en PubMed. En un intento de identificar y minimizar el sesgo de la publicación, también se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos Clínicos (en http://clinicaltrials.gov).
Se han revisado las listas de referencias de todos los posibles e importantes artículos de revisión, y se estableció contacto con expertos en la materia, con el fin de proporcionar información adicional. Los artículos incluidos fueron revisiones completas de cualquier autor, que podrían haber proporcionado datos primarios para abordar el tratamiento farmacológico de los vómitos en la gastroenteritis en niños.
Evaluación de la calidad y extracción de datos
Dos de los 3 autores evaluaron de forma independiente la calidad de cada estudio incluido. Los datos fueron extraídos de forma independiente para cada uno de los artículos, por 2 de 3 autores (LRD, ACC, y MJS) y utilizando un formulario. Extrajeron los datos y los métodos incluyeron el número de pacientes, la edad, los criterios de inclusión y de exclusión, lugar de estudio, la asignación de pacientes, el enmascaramiento, la intervención y el control, los tratamientos recibidos por los dos grupos, los resultados primarios y secundarios, el seguimiento, y los eventos adversos.
Análisis estadístico
Cuando 3 o más estudios evaluaron la misma medicación y sus resultados, se llevó a cabo una evaluación de la heterogeneidad (utilizando el método estadístico Q) y el sesgo de publicación (utilizando las pruebas de Begg y Egger). Los datos combinados no mostraron heteregenecidad estadísticamente significativa ni sugirieron un sesgo de publicación, por lo que los resultados fueron procesados utilizando una combinación de efectos aleatorios con un modelo de metanálisis para calcular los riesgos relativos (RR) en los resultados comunes. Los datos del metanálisis no fueron ponderados en función de la calidad de los estudios incluidos, pero se realizaron análisis de sensibilidad para investigar la solidez de las conclusiones de los riesgos de la admisión, la utilización FIV, y los vómitos persistentes, basándose en modelos estadísticos y la exclusión de estudios pocos confiables. Estos factores no cambiaron la dirección del efecto del tratamiento.
Se calcularon el número necesario a tratar (NNT) y los intervalos de confianza asociados del 95% (IC del 95%) utilizando la diferencia absoluta en los riesgos (ARS) entre los grupos. Todas las pruebas estadísticas fueron ejecutadas usando Stata versión 8.1 (StataCorp., College Station, Texas).
Resultados
Se revisaron 561 títulos y resúmenes a través de la primera búsqueda bibliográfica, y 28 fueron seleccionados para revisar el texto completo. Además, se examinaron 667 títulos y resúmenes a través de búsquedas y se determinaron 2 artículos adicionales para la revisión completa. De los 30 estudios de una revisión exhaustiva, 11 cumplieron los criterios de inclusión de la calidad
evaluación y extracción de datos.
Estudio de las características
Siete agentes antieméticos fueron evaluadas: ondansetrón (n = 6), domperidona (n = 2), trimethobenzamide (n = 2), pentobarbital pyrilamine-(n = 2), metoclopramida (n = 2), dexametasona (n = 1), y prometazina (n = 1). Los medicamentos se administraron por vía oral, intravenosa, o por vía intrarectal. En 3 estudios, se les proporcionó medicamentos antieméticos a los pacientes para que se administren de ser necesario en el hogar. Los estudios realizados en el ED han seguidos a pacientes entre 48 horas hasta una semana, durante el cual se les pidió que informen sus síntomas.
Los 6 estudios de ondansetrón incluyeron 745 niños con vómitos y con diagnóstico clínico de gastroenteritis. Dos estudios también requirieron pacientes deshidratados para su inclusión, 1 también requirió falla de de la TRO y otro requirió tanto la deshidratación, como la falla de la terapia de rehidratación oral en todos los casos. La vía de administración y dosificación varió entre los distintos estudios. De los estudios que utilizaron ondansetrón por vía intravenosa, 2 utilizaron una dosis de 0,15 mg / kg, mientras que otros utilizaron una dosis de 0,3 mg / kg. En ciertos estudios utilizaron dosis de acuerdo al peso del paciente que variaron entre 2 a 8 mg, y utilizados según la edad dosis de 1,6 a 4,0 mg.
Evaluación de la calidad
La calidad de los estudios incluidos fue muy variable, con puntuaciones que fueron del 8 al 26 con un máximo de 31 y resultados que van del 2 al 9 con un máximo de 9. Hubo un alto grado de correlación en la evaluación de la calidad de los 2 resultados. Los estudios con ondasetrón fueron los estudios publicados más recientemente (1996, 2002-2007).
Resultados del uso del ondansetrón
Se llevaron a cabo cinco ensayos con ondansetrón en el ED y se incluyó el ingreso hospitalario como resultado (n = 662). Los pacientes que recibieron ondansetrón presentaban una diferencia estadísticamente significativa en la disminución del riesgo de ingreso hospitalario En los niños del grupo que recibieron ondasetron, el riesgo de ingreso fue del 7,5%, mientras que en el grupo placebo el AR fue de 14,6% (RR, 0,52; IC del 95%, 0.27-0.95). El NNT calculado predijo que cada 14 niños tratados con ondansetrón, solo en uno se previene que este resulte hospitalizado (95% CI, 9-44).
Administración de la FIV
Se incluyeron cuatro estudios que evaluaron el uso de la administración de FIV (n = 489). Las indicaciones de FIV variaban, incluyendo la persistencia de vómitos, la falta de tolerancia oral a la bebida, y la persistencia de deshidratación o empeoramiento de la misma. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del RR para los pacientes que usaban FIV, y que recibieron ondansetrón frente a los que recibieron placebo (AR, 13,9% vs 33,9%; RR, 0,41; IC del 95%, 0.28-0.62). El NNT acumulativo para prevenir el uso de FIV fue de 5 (95% CI, 4-8).
El cese de los vómitos en el ED en los estudios informó que los pacientes tenían vómitos en el ED después de la administración de las drogas utilizadas en el estudio, y uno de los autores no encontró otros datos publicados. Utilizando los datos de 659 participantes, el RR de vómitos después de recibir ondansetrón en comparación con placebo fue de 0,45 (95% CI, 0.33-0.62; AR, 16,9% vs 37,8%). El NNT con ondansetrón para evitar que un niño experimente vómitos en el ED fue de 5 (95% CI, 4-7).
Volver a la atención
Se incluyeron cinco estudios que evaluaron si los pacientes regresaron a la atención ambulatoria durante el estudio de seguimiento (n = 612). El porcentaje combinado de los pacientes sin datos de seguimiento fue del 8,5%, sin diferencia entre los grupos del ondansetrón y el placebo (8,4% y 8,6%, respectivamente; prueba z, p =. 92). El RR de una nueva visita después de la utilización de ondansetrón no difirió entre los grupos del ondansetrón y del placebo (RR, 1,34; IC del 95%, 0.77-2.35).
Eventos adversos
Cinco estudios documentan episodios de diarrea después de la administración de fármacos. Estos datos no se pudieron combinar, debido a la variación en la duración del seguimiento en la documentación de los episodios de diarrea. En general, 3 estudios reportaron un aumento o bien en la diarrea en el grupo de ondansetrón o en el ED durante el seguimiento. Freedman y col. reportó un aumento estadísticamente significativo de diarrea durante la estancia en el ED en los pacientes tratados con ondansetrón, pero no evaluaron la incidencia de diarrea durante el seguimiento. Ramsook y col. no detectaron una diferencia estadísticamente significativa en los episodios de diarrea durante la estancia en el ED, ni un aumento en los episodios de diarrea durante las 48 horas posteriores a la atención en el ED.
A pesar de que se observó aumento en los episodios de diarrea hasta 48 horas después de la administración de ondansetrón, no se detectó ninguna diferencia más allá de ese tiempo. Ningún otro efecto adverso fue evaluado sistemáticamente, ni ningún otro fue común entre los estudios.
Resultados con Domperidona
Dos estudios utilizaron supositorios de domperidona en el tratamiento de los vómitos en niños hospitalizados, ambos estudios demostraron la disminución de las náuseas y los vómitos en comparación con el placebo. Ningún ensayo informó efectos adversos con esta medicación.
Resultados con metoclopramida
Dos estudios que incluyeron 96 niños hospitalizados, analizaron el uso de metoclopramida como tratamiento para los vómitos asociados a la gastroenteritis. Uno de los estudios encontró a la metoclopramida más eficaz que el placebo en la reducción de las náuseas y los episodios de vómitos. No se informó ningún efecto adverso. El segundo estudio encontró que la metoclopramida no redujo los episodios eméticos en relación con el placebo. Este informó efectos adversos en pacientes que recibieron metoclopramida, los cuales incluyeron somnolencia, tos, y temblor.
Resultados con trimrthobenzamide
Dos estudios incluyeron clorhidrato de trimethobenzamide en supositorios, ya sea en comparación con el placebo o pentobarbital en supositorios (n = 109). En niños con vómitos, independientemente de sus condiciones, trimethobenzamide no fue más eficaz que el placebo y fue menos eficaz el pentobarbital. En ambos estudios las puntuaciones recibidas fueron de baja calidad y se publicaron hace más de 25 años.
Resultados de pyrilamine-pentobarbital
Dos estudios evaluaron la combinación prilamine-pentobarbital en comparación con cualquiera de prometazina o trimethobenzamide (n = 120). En ambos estudios, la administración vía retal fue superior en comparación con otros medicamentos para aliviar los vómitos. Pero se observó sedación como un efecto adverso del pyrilamine-pentobarbital.
Resultados con otros medicamentos
Se identificó sólo un estudio que utilizaba prometazina como tratamiento para los vómitos de los niños con gastroenteritis. Este estudio de 60 pacientes no incluía un grupo placebo y encontró a la prometazina menos efectiva que la pyrilamine-pentobarbital rectal para aliviar las náuseas y los vómitos. No se le atribuyeron eventos adversos al uso de la prometazina.
El uso de dexametasona se evaluó en un solo estudio, se administró junto al ondansetrón por vía intravenosa y utilizó placebo (n = 137). La dexametasona no disminuyó el riesgo de vómitos o el ingreso hospitalario en comparación al placebo y fue menos eficaz que el ondansetrón en el alivio de los vómitos.
Discusión
La gastroenteritis es una enfermedad infantil común, pero hay relativamente pocos estudios experimentales sobre medicamentos para tratar los vómitos asociados a esta. En el estudio aleatorizado, controlado con placebo, los niños que recibieron ondansetrón fueron menos propensos a tener vómitos en curso, que a los que se les prescriba FIV, o a ser hospitalizados desde un ED. El alivio sintomático y la prevención de terapias invasoras, son importantes datos que sugieren un beneficio del tratamiento con ondansetrón en niños enfermos con gastroenteritis moderada.
Los estudios realizados con otros agentes antieméticos como el ondansetrón tenían un tamaño muestral pequeño, baja calidad metodológica, y resultados inconsistentes. Además, la pyrilamine - pentobarbital ya no está disponible en los Estados Unidos, supositorios rectales trimethobenzamide han sido retirados del mercado debido a la falta de efecto demostrado, y prometazina lleva un recuadro negro de advertencia para su uso en niños menores de 2 años. Basándose en la literatura ningún antiemético a excepción del ondasetrón se debería usar para el tratamiento de la gastroenteritis.
Los estudios realizados con ondansetrón demostraron un aumento de la diarrea de 1 a 2 días luego de su administración. El significado clínico del aumento de la diarrea no se ha estudiado. Sin embargo, el aumento de la diarrea no parece dar lugar a un aumento la atención de la salud, según los datos compilados no se demuestra un aumento estadísticamente significativo en el retorno a la atención en los pacientes tratados con ondansetrón. Ningún otro efecto adverso comúnmente se detecta en los pacientes tratados con ondansetrón.
Los estudios incluidos demuestran una variabilidad en el efecto del ondansetrón para reducir el riesgo de ingreso hospitalario, y el compilado de datos demuestran que la capacidad de la dosis única de ondansetrón en el ED para reducir la admisión decae con el tiempo.
Una posible explicación es que el curso clínico y la gravedad de la gastroenteritis están determinados en gran medida por la enfermedad subyacente o de la condiciones del paciente, y no necesariamente son alterados por el alivio de los síntomas a corto plazo. Además, un aumento de la diarrea debido al ondansetrón puede contribuir a la posterior deshidratación.
Futuras investigaciones deberían reproducir el uso doméstico de ondansetrón, como lo hace en su estudio de Ramsook y col., para determinar si la dosificación repetida y persistente genera un beneficio consistente en la reducción en el ingreso hospitalario.
Una revisión del Cochrane incluye sólo los datos primarios de Freedman y col, de Ramsook y col. y CUBEDDU y col. La revisión de Cochrane encontró, algunas pruebas poco fiables a favor la utilización del ondansetrón en los vómitos por gastroenteritis. Szajewska y col. informaron que el ondansetrón reduce los vómitos en durante ED y reduce la administración de los FIV, pero se llegó a la conclusión de que todavía no había pruebas suficientes para recomendar su uso de forma rutinaria. Se llegó a la conclusión de que sería útil su uso en el ED para los niños en situación de riesgo de fracasar durante la terapia de rehidratación oral.
No creen que haya pruebas disponibles que demuestren la eficacia o utilidad del ondansetrón en individuos con enfermedad leve. Los niños que se presentan a los centros de atención primaria con gastroenteritis generalmente tienen menos riesgo de la utilización de FIV o de ingreso hospitalario. En consecuencia, se desconoce si los niños con gastroenteritis, que asisten a centros de atención primaria se beneficien con la terapia con ondansetrón. Los futuros estudios realizados en los centros de atención primaria deberían evaluar los resultados como la persistencia de la emesis, la necesidad de la FIV, y el requerimiento una nueva atención médica no planificada, la asistencia al ED y la satisfacción de los padres.
En conclusión el ondansetrón es el único agente antiemético, que ha demostrado eficacia en la reducción de los vómitos de la gastroenteritis. Otros medicamentos antieméticos no han demostrado la misma eficacia y, por tanto, no deben ser utilizados. Además, se ha observado que los niños moderadamente enfermos que se atendieron en el ED, y que fueron tratados con ondansetrón han disminuido el riesgo de recibir FIV y la necesidad de ingresar al hospital. El ondansetrón trae probable aumento de episodios de diarrea a corto plazo sin otros efectos adversos. Aunque actualmente no hay pruebas que los niños con gastroenteritis leve se beneficien con el tratamiento con ondansetrón, se podría considerar seriamente la posibilidad de modificar de las actuales directrices de la gastroenteritis, incorporando al tratamiento el uso del ondansetrón para determinados niños con gastroenteritis.
Comentario
Siendo la gastroenteritis una importante causa de internación local en época de verano, y sabiendo que esto se genera como consecuencia de la contraindicación o el fracaso de la TRO, muchas veces por un número importante de vómitos; se podría tener en cuenta la posibilidad de utilizar ondasetrón como alternativa terapéutica. En cambio creo que en niños en los cuales se logra alcanzar una buena tolerancia oral y realizar una TRO, sería innecesario su uso, sabiendo que podríamos prolongar su diarrea. Para esta última situación aún faltan nuevos estudios. En conclusión solamente en el caso del ondasetrón se justificaría evaluar su uso, analizando costo-efectividad en cada presentación clínica.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dra. Mercedes Manjarin