Introducción

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) es considerada la opción más eficaz para tratar los síntomas que surgen como consecuencia del déficit de estrógenos (EST) en la menopausia. Sin embargo, algunas publicaciones han informado un aumento del 30% al 40% en el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) en mujeres que reciben este tratamiento. Aunque la edad de inicio de la terapia no parece ser un factor relevante, todavía se desconoce su efecto en mujeres que la comienzan tempranamente, así como la dosis de EST que conlleva un menor riesgo.

En este estudio, las autoras se propusieron analizar el papel de la TRH en el riesgo de ACV en mujeres posmenopáusicas, con énfasis en la edad de inicio del tratamiento y en la dosis de EST utilizada.

Materiales y métodos

El estudio, de tipo prospectivo y de observación, fue realizado con una cohorte de mujeres de 30 a 55 años que habían participado del Nurses’ Health Study en 1976. Hasta el año 2004 se llevó a cabo un seguimiento bianual de las integrantes de esta cohorte, para lo cual cada una debió responder un listado de preguntas con respecto al uso de TRH en el último mes, el tipo de hormonas utilizadas, la dosis oral de EST conjugados y la duración del tratamiento.

Las historias clínicas correspondientes a los casos comunicados de ACV no mortales fueron examinadas por profesionales que ignoraban los antecedentes de las participantes. En el análisis estadístico se incluyeron solamente los casos registrados, que constituyeron un 74% del total de los casos confirmados en la historia clínica, pero para el cálculo de las tasas globales de ACV y los riesgos atribuibles se tuvieron en cuenta tanto los casos confirmados como los probables.

Los criterios de exclusión fueron: enfermedad cerebrovascular de origen infeccioso, traumático o neoplásico; antecedente de infarto de miocardio, dolor precordial de origen coronario, revascularización coronaria o cáncer (excepto cáncer de piel de tipo no melanoma) en forma previa al estudio, así como la aparición de alguna de estas afecciones durante el transcurso de éste.

Los episodios de ACV fueron clasificados en isquémicos (embólicos o trombóticos) y hemorrágicos (subaracnoideos o intracerebrales). Las mujeres fueron clasificadas como posmenopáusicas a partir del momento de la menopausia fisiológica o de la histerectomía total con ooforectomía bilateral. Aquellas con histerectomía total sin ooforectomía bilateral fueron consideradas posmenopáusicas a partir de la edad en que la menopausia fisiológica había aparecido en el 90% de la cohorte (54 años en las fumadoras y 56 años en las no fumadoras).

El criterio principal de valoración fue el riesgo de ACV en mujeres jóvenes que habían iniciado la TRH dentro de los 4 años posteriores a la menopausia. Además, se compararon aquellas que iniciaron la TRH a una edad más temprana (entre los 50 y 59 años, o antes de los 55 años) con las que nunca habían recibido tratamiento hormonal. No se incluyeron las mujeres cuya edad de comienzo de la menopausia fuese incierta (por ejemplo, las histerectomizadas con conservación de los ovarios).

Para cada participante, las personas-meses fueron asignadas a distintas categorías de acuerdo con la información disponible al inicio del estudio, la cual fue actualizándose cada 2 años (los datos referidos a la dosis de EST se incluyeron a partir de 1980). Se evaluaron las dosis de EST conjugados con el agregado de acetato de medroxiprogesterona o sin él. En caso de no contar con información en un período determinado, las participantes fueron asignadas a una categoría faltante. El seguimiento finalizó el 1 de junio de 2004 o, en su defecto, cuando se diagnosticaba el primer episodio de ACV o cuando se producía el deceso de la participante. Se obtuvieron 409 629 y 485 987 personas-años de seguimiento entre quienes utilizaban TRH y entre quienes no lo hacían, respectivamente.

Los análisis estadísticos se basaron en las tasas de incidencia de ACV con el número de personas-años de seguimiento como denominador. Como medida de asociación se utilizó el riesgo relativo (RR), definido como la tasa de incidencia de ACV en las usuarias de TRH dividida por la tasa de incidencia en las no usuarias. Dichas tasas se calcularon por edad en intervalos de 5 años así como con los RR ajustados por edad, con intervalos de confianza del 95% (IC). Los RR se ajustaron por edad, por índice de masa corporal, el hábito de fumar, por los antecedentes de diabetes e hipertensión arterial, por hipercolesterolemia, por nivel de alfabetismo del cónyuge y por antecedente de infarto de miocardio antes de los 60 años en alguno de los padres. A partir de 1980, en ciertos casos se tuvo en cuenta el consumo de determinadas sustancias (alcohol, vitamina E u otros suplementos vitamínicos, aspirina) y la actividad física.

Resultados

Para la TRH con EST, el RR de ACV ajustado para la edad en las usuarias fue de 1.33 (IC: 1.13-1.55), comparado con el de las no usuarias. Para la TRH con EST más progestágenos (EST + PRO), este RR fue de 1.17 (IC: 0.96-1.42). Luego de ajustarlos por los principales factores de riesgo de ACV, los RR fueron de 1.39 (IC: 1.18-1.63) y 1.27 (IC: 1.04-1.56) para EST y EST + PRO, respectivamente. Cuando se consideraron los factores alimenticios, la actividad física, el consumo regular de aspirina y de suplementos vitamínicos, el RR fue de 1.43 (IC: 1.19-1.71) para EST y de 1.45 (IC: 1.18-1.80) para EST + PRO. Los RR fueron similares para los distintos tipos de ACV (hemorrágico e isquémico, mortal y no mortal), aunque se observaron intervalos amplios debido al escaso número de ACV hemorrágicos o no mortales.

El inicio de la TRH en relación con el comienzo de la menopausia no modificó sustancialmente los hallazgos. En mujeres tratadas con EST, el RR fue de 1.20 (IC: 1.06-1.58) en aquellas que habían iniciado la TRH al comienzo de la menopausia y de 1.31 (IC: 1.06-1.63) en las que habían iniciado el tratamiento luego de los 10 años posteriores a la menopausia. En mujeres tratadas con EST + PRO, el RR fue de 1.22 (IC: 0.95-1.55) en las que habían iniciado la TRH al comienzo de la menopausia y de 1.18 (IC: 0.87-1.60) en las que habían iniciado el tratamiento luego de los 10 años posteriores a la menopausia.

También se evaluó la influencia de la duración de la TRH en el riesgo de ACV, particularmente en las mujeres más jóvenes, es decir aquellas que se encontraban dentro de los 4 años de comienzo de la menopausia o las menores de 55 años. Las usuarias de ambos regímenes se analizaron en forma conjunta, dado que las investigadoras consideraron que el riesgo de ACV era similar con cualquiera de ellos. Entre las participantes que se encontraban dentro de los 4 años de comienzo de la menopausia, el RR fue de 1.32 (IC: 0.95-1.83), mientras que en las menores de 55 años el RR fue de 0.94 (IC: 0.58-1.53).

Cuando se evaluaron las tasas absolutas de ACV y se tuvieron en cuenta sólo los casos confirmados, se observaron cifras más bajas en las mujeres más jóvenes pero significativamente elevadas a medida que se avanzaba en la edad. En las no usuarias, las tasas absolutas de ACV (expresadas cada 10 000 personas-año) fueron de 3.8 en el intervalo de 50 a 54 años, de 7.1 en el intervalo de 60 a 64 años y de 17.9 en el intervalo de 65 años o más. En las usuarias, los riesgos atribuibles de ACV debidos a la TRH por 10 000 personas-año fueron de 0.9 en el intervalo de 50 años o menos, de 1.5 en el intervalo de 50 a 54 años, de 2.2 en el intervalo de 55 a 59 años, de 2.8 en el intervalo de 60 a 64 años y de 7.2 en el intervalo de 65 años o más (se asumió un RR de 1.4 respecto de las no usuarias). Es decir que, por ejemplo, en el grupo de 50-54 años bajo TRH por un año, se esperan 1.5 casos extra de ACV, en comparación con las no usuarias.    

Cuando se evaluaron las tasas absolutas de ACV y se tuvieron en cuenta tanto los casos confirmados como los probables, las cifras fueron más elevadas. En las no usuarias, las tasas absolutas de ACV (expresadas cada 10 000 personas-año) fueron de 5.4 en el intervalo de 50 a 54 años, de 10.6 en el intervalo de 60 a 64 años y de 26.0 en el intervalo de 65 años o más. En las usuarias, los riesgos atribuibles fueron de 2.2 casos extra de ACV en el intervalo de 50 a 54 años y de 10.4 casos extra en el intervalo de 65 años o más. 

Con respecto a la dosis de EST utilizada, se registró una tendencia al aumento del riesgo de ACV a medida que aumentaba la dosis de EST conjugados (p para tendencias < 0.001). No hubo diferencias significativas en el riesgo de ACV en las mujeres tratadas con 0.3 mg de EST respecto de las que nunca habían recibido TRH (RR: 0.93, IC: 0.62-1.40), pero se observó mayor riesgo en las mujeres tratadas con dosis de 0.625 mg (RR: 1.54, IC: 1.31-1.81) y de 1.25 mg (RR: 1.62, IC: 1.23-2.14).   

Discusión

Los hallazgos del Nurses’ Health Study indican que la TRH se asocia con mayor riesgo de ACV, independientemente del régimen hormonal o del momento de inicio del tratamiento.

Las autoras encontraron un incremento del 30% al 40% en el riesgo de ACV en mujeres tratadas con EST o EST + PRO. Estos hallazgos coinciden con los del ensayo Women’s Health Iniciative, en el cual no se encontró una clara diferencia en la edad de inicio de la TRH y el riesgo de ACV. Sin embargo, a pesar de que se comprobó una tasa de incidencia de ACV menor en mujeres jóvenes, el riesgo atribuible resultó ser moderado. Tampoco se observó un aumento del riesgo en mujeres que habían recibido TRH durante un período menor de 5 años.

Se constató un marcado ascenso del riesgo de ACV cuanto mayor fue la dosis de EST, en concordancia con los resultados de estudios anteriores de las autoras. No obstante, las expertas destacan que no se cuenta con un número suficiente de investigaciones que analicen la relación de la dosis hormonal con el riesgo de ACV.

A diferencia de lo demostrado en trabajos previos, el riesgo de ACV en este estudio no se vio influenciado por el momento de inicio de la TRH, aunque se encontró un riesgo absoluto bajo en las mujeres más jóvenes con un riesgo atribuible moderado. Debido a que el Nurses’ Health Study abarcó a enfermeras de nivel educativo alto, es probable que sus hallazgos no sean extrapolables a la población general y pueden subestimarlos, a pesar de que las tasas de ACV obtenidas en dicha investigación fueron más bajas que las de otros estudios que abarcaron una población más heterogénea.

Por otra parte, no se observaron diferencias en la relación entre el riesgo de ACV y el uso de TRH cuando se tuvieron en cuenta ciertos factores que pudiesen modificar los resultados.

En conclusión, en mujeres posmenopáusicas que reciben tratamiento hormonal para el alivio de las manifestaciones secundarias al déficit estrogénico, se observa aumento del riesgo de ACV, independientemente del régimen hormonal y el momento de inicio de la terapia. Sin embargo, en mujeres jóvenes, cuyo riesgo absoluto es bajo, el riesgo atribuible al uso de hormonas es moderado, por lo que las autoras opinan que dicho riesgo puede disminuir si se reducen las dosis hormonales y el tiempo de administración.