Introducción

La arginina vasopresina u hormona antidiurética (HAD) es una neurohormona que regula la osmolalidad plasmática mediante la modificación de la composición y el volumen de la orina. Los estímulos principales para la secreción de esta hormona son el aumento de la tonicidad plasmática y la disminución de la volemia. Además, la vasopresina actúa como un neurotransmisor.

Hay 3 subtipos de receptores de vasopresina: V1a, V1b y V2. Los receptores V1 actúan mediante la activación de fosfatidilinositol. Los V1a se distribuyen en todo el organismo, principalmente en el músculo liso de la pared de los vasos sanguíneos y su estimulación produce vasoconstricción e hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los receptores V1b se activan en respuesta al estrés y estimulan la liberación de adrenocorticotropina (ACTH) y endorfinas; los receptores V2 se localizan en las células principales del túbulo colector del riñón y su activación estimula la reabsorción de agua libre.

Los vaptanos son antagonistas no peptídicos de los receptores de la HAD. El conivaptán y el mozavaptán son los dos fármacos de este grupo que se comercializan actualmente.
En este estudio, los autores describen los estudios publicados de fase II y III en que se evaluaron estos fármacos.
 
Mecanismo de acción

Los tres tipos de receptores tienen una estructura química muy semejante, motivo por el cual la elaboración de fármacos con efecto sobre un receptor específico no es sencillo.

Los antagonistas peptídicos de la vasopresina se administran sólo por vía parenteral; con el uso crónico desaparece el efecto antagonista y los fármacos actúan como agonistas. En cambio, los nuevos antagonistas no peptídicos pueden administrarse también por vía oral y serían útiles para el tratamiento de la hiponatremia euvólemica, como la que se produce en el síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIHAD), o hipervolémica, como la que se presenta en la cirrosis y en la insuficiencia cardíaca (IC) crónica.

Utilidad clínica

El relcovaptán es un antagonista potente de los receptores V1a y, por lo tanto, tiene efecto vasodilatador. Según los resultados de estudios de fase II sería útil en el tratamiento de la dismenorrea, el síndrome de Raynaud y el trabajo de parto prematuro. Otro antagonista, pero débil, el OPC-21268, reduce la concentración plasmática de cortisol en los pacientes con hiperplasia suprarrenal macronodular con alteraciones específicas de los receptores.
El SSR-149415, un antagonista de los receptores V1b que se administra por vía oral, inhibe la liberación de ACTH mediada por la vasopresina y por la hormona liberadora de corticotropina, inhibe la liberación de ACTH inducida por el estrés y, en los estudios en que se utilizaron ratas, se observó un efecto ansiolítico y antidepresivo. La utilidad de este fármaco para el tratamiento de la depresión y la ansiedad está en investigación.

En los pacientes con hiponatremia hipervolémica, la volemia efectiva se encuentra disminuida, por lo que en el organismo se activan los mecanismos renales para la retención de sodio. Los antagonistas de los receptores V2, denominados acuaréticos, inducen la diuresis hipotónica sin modificar la excreción de electrolitos y, por lo tanto, ocasionan un aumento de la concentración del sodio plasmático.

No se han realizado estudios para evaluar la utilidad de los antagonistas selectivos de los receptores V1a en los pacientes con IC crónica.

El conivaptán es un antagonista dual de los receptores V1a y V2 y en un estudio se demostró que reduce la presión en la aurícula derecha y la presión capilar pulmonar en cuña sin afectar la resistencia periférica ni el gasto cardíaco.

En ensayos clínicos a doble ciego, controlados con placebo, en que se utilizó conivaptán en dosis de 40 mg y 80 mg por día, tanto en infusión continua como por vía oral en pacientes euvolémicos o hipervolémicos con natremia de 124 mEq/l y 126 mEq/l, se demostró que la utilización del fármaco por vía intravenosa en dosis de 40 mg/día produjo un aumento promedio de la concentración de sodio plasmático de 6.3 mEq/l , mientras que con dosis de 80 mg/día, el incremento promedio de la natremia fue de 9 mEq/l. En cambio, los pacientes que recibieron placebo sólo presentaron un aumento promedio de la natremia de 2 mEq/l. El tratamiento con conivaptán no se relacionó con cambios en la presión arterial sistólica o la frecuencia cardíaca. Este fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento intravenoso de la hiponatremia con hipervolemia o volemia normal y está contraindicado en los pacientes con hiponatremia hipovolémica debido a sus efectos acuaréticos.

En un estudio se comparó el tolvaptán, un antagonista V2, en dosis de 30 mg/día, 45 mg/día y 60 mg/día con placebo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes que recibían dosis estables de furosemida. Los enfermos que recibieron el fármaco presentaron una reducción del peso corporal de 0.8 kg a 1 kg a las 24 horas del tratamiento, que se mantuvo estable durante el seguimiento; 28% de los pacientes tratados presentaron disminución de los edemas y normalización de la natremia, sin que se constataran modificaciones en el potasio sérico, la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni la función renal. En el 10% de las personas tratadas con la dosis de 60 mg se produjo hipernatremia.

En el Efficacy of Vasopressin antagonist in hEeart failuRE outcome Study with Tolvaptan (EVEREST), un estudio multicéntrico de fase III en que se comparó el tratamiento prolongado con tolvaptán a 30 mg/día con el tratamiento a corto plazo en la reagudización de la IC en pacientes con IC crónica, se demostró que aquellos que recibieron el fármaco por un período corto presentaron una pérdida de peso de 0.8 kg, y disminución de la disnea y de los edemas, mientras que el tratamiento prolongado no se asoció con la disminución de la morbimortalidad de la IC a largo plazo. Sólo 8% de los pacientes presentaban hiponatremia al inicio del estudio y luego de 7 días de tratamiento con tolvaptán la concentración de sodio plasmático aumentó 5.5 mEq/l, efecto que se mantuvo en el seguimiento a largo plazo. La corrección de la natremia no modificó la mortalidad asociada con la IC.

Según los resultados de otro ensayo clínico, este fármaco no modificaría la remodelación cardíaca en los pacientes con IC con disfunción sistólica luego de 1 año de tratamiento.

En 2 estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego en que se investigó el impacto del tolvaptán oral en pacientes con hiponatremia hipervolémica por diversas etiologías como cirrosis, IC crónica o SIHAD, el tratamiento se asoció con un incremento promedio de la concentración de sodio plasmático de 7 mEq/l a los 30 días y 55% de los pacientes presentaron una natremia normal al final del estudio. Sólo en el 3% de los casos la corrección de la natremia fue excesiva y el 5% presentó hipernatremia. Con la suspensión del fármaco se redujo nuevamente la concentración de sodio plasmático.

En pacientes con IC crónica en clase funcional II-III el lixivaptán, otro antagonista V2, produjo incremento dependiente de la dosis del volumen urinario y de la concentración de sodio plasmático. Además, causó un aumento de la concentración plasmática de sodio en individuos con cirrosis y SIHAD, con baja toxicidad.

El mozavaptán se utiliza en Japón para el tratamiento del SIHAD de origen paraneoplásico.
El satavaptán, o SR-121463, un potente antagonista V2, tiene vida media prolongada y poca afinidad por los receptores V1. En estudios de fase III se demostró que este fármaco, al igual que el conivaptán, el lixivaptán y el tolvaptán, sería útil para el tratamiento de la ascitis en los pacientes con cirrosis y con IC crónica grave. Asimismo, en un ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo, se demostró la utilidad del satavaptán para el tratamiento del SIHAD. La tasa de respuesta fue del 79% en los pacientes que recibieron 25 mg de satavaptán y del 83% en los que recibieron 50 mg, ambas dosis asociadas con la indicación de restricción hídrica. En el 10% de los casos la corrección de la natremia fue excesivamente rápida, 10% a 15% de los pacientes presentaron hipernatremia y los que recibieron la dosis más alta presentaron hipotensión arterial sistólica y diastólica. Un tercio de los sujetos incluidos en el estudio continuaron el tratamiento por 1 año y tanto la eficacia como la tolerabilidad se mantuvieron, pero el resto de los enfermos que se habían incorporado en el ensayo clínico fallecieron de cáncer. Los autores explican que la ausencia de respuesta observada en algunos pacientes se debería al uso concomitante de carbamazepina, fármaco inductor de la enzima CYP3A; al incremento de la sed e ingesta de agua y al reajuste del osmostato. El conivaptán, el tolvaptán y el lixivaptán también son útiles en los pacientes con SIHAD.

En estudios realizados en animales se observó que los antagonistas de los receptores V2 inhiben la aparición y la progresión de la enfermedad renal, por lo que en el momento en que fue escrita esta revisión se estaba llevando a cabo un estudio para evaluar la utilidad del tolvaptán en la prevención del aumento del tamaño de los quistes y la progresión de la insuficiencia renal en la enfermedad poliquística del riñón. Además, en estos ensayos se describió que el conivaptán, en dosis subterapéuticas, tendría efecto teratogénico y en dosis terapéuticas, enlentecería la progresión del trabajo de parto, por lo que al igual que los otros antagonistas de los receptores V2 no se deben utilizar en las embarazadas.

Con respecto a los efectos adversos de estos fármacos, el conivaptán administrado por vía parenteral puede causar flebitis y dolor en el sitio de infusión, ambos leves; cuando se utiliza en dosis altas, produce sed e hipotensión arterial. Con el mozavaptán, los efectos adversos más frecuentes son la xerostomía, el aumento de las transaminasas y la hiperpotasemia. Con todos estos fármacos existe el riesgo de hipernatremia, sobre todo cuando se indica restricción hídrica.

Conclusión

Actualmente, la única indicación aprobada para los antagonistas de los receptores de la vasopresina es el tratamiento de la hiponatremia euvolémica y la asociada con hipervolemia. Sin embargo, los autores destacan que no se han realizado estudios para comparar la eficacia y la toxicidad de los diversos tratamientos disponibles para la hiponatremia, como la furosemida, la restricción hídrica, los suplementos con sal, la urea o la demeclocilina en los pacientes con SIHAD. Estos fármacos serían particularmente útiles en aquellos con hipervolemia, en los que el tratamiento de la hiponatremia es más dificultoso.

La corrección excesiva o muy rápida de la natremia puede causar desmielinización osmótica y mielinólisis, por lo que el tratamiento de la hiponatremia se debe realizar lentamente. Se recomienda que el sodio aumente menos de 12 mEq/l en 24 horas, y en los pacientes con más riesgo de mielinólisis, menos de 8 a 10 mEq/l por día. Se debe considerar que en los ensayos clínicos en que se estudiaron los vaptanos no se incluyeron pacientes con hiponatremia menor de 115 mEq/l, que son los expuestos a mayor riesgo de presentar mielinólisis y, por lo tanto, no se puede recomendar este tratamiento en esos casos. Asimismo, la utilización de estos fármacos para el tratamiento de la hiponatremia leve es discutible.

Se están realizando estudios para evaluar otras indicaciones de los antagonistas de la vasopresina, como el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón, la diabetes insípida nefrogénica congénita, la nefropatía diabética, la IC sin hiponatremia, la depresión y la prevención de la ascitis en la cirrosis, entre otras.