Introducción y objetivos

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad crónica y recurrente que afecta negativamente el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes. Se estima que el nivel de discapacidad durante un episodio agudo de la enfermedad tiene una magnitud similar al observado en caso de depresión mayor. Más aún, se informó que la calidad de vida de los pacientes con TAG que responden al tratamiento se ve afectada en mayor medida que aquella de los pacientes con depresión mayor. Esto se debería a que el TAG es una enfermedad más persistente. Si bien la presencia de comorbilidades afecta la calidad de vida de los pacientes con TAG, la enfermedad tiene un efecto negativo independiente sobre el funcionamiento de los pacientes, que puede ser mayor en comparación con lo observado en caso de enfermedades crónicas como la diabetes o la hipertensión. De acuerdo con esto, el TAG es una enfermedad que debe ser tratada a largo plazo de manera eficaz.

De acuerdo con lo informado en estudios controlados a corto plazo, la pregabalina es una droga ansiolítica eficaz y segura para el tratamiento de los pacientes con TAG. Su mecanismo de acción conlleva una unión de especificidad elevada a los canales de calcio desencadenados por voltaje tipo P/Q, que resulta en la disminución del influjo de calcio y de la liberación de neurotransmisores.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia de la administración de 450 mg/día de pregabalina en pacientes con TAG que habían respondido a un período inicial de tratamiento con la droga durante 8 semanas. En segundo lugar se evaluó la aparición de dependencia y abstinencia asociada con el tratamiento a largo plazo con pregabalina.

Pacientes y métodos

El presente fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, conformado por una fase de detección sistemática seguida de una fase abierta de tratamiento agudo, una fase a doble ciego de prevención de recaídas y una última etapa de interrupción. La duración de estas fases fue de 1, 8, 24 y 2 semanas, respectivamente. Los pacientes que participaron de la etapa de tratamiento a doble ciego habían alcanzado una respuesta sostenida durante el tratamiento abierto. Participaron pacientes de 18 años en adelante que reunían los criterios para el diagnóstico de TAG incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). El trastorno debía haber estado presente durante un año como mínimo. El diagnóstico se efectuó mediante la Mini Neuropsychiatric Interview. Además, los participantes debían presentar un puntaje mayor o igual que 20 en la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) y predominio de síntomas de ansiedad frente a los de depresión según el resultado de la Covi Anxiety Scale y la Raskin Anxiety Scale.

Durante la fase abierta, los pacientes recibieron una dosis inicial de 300 mg/día de pregabalina que se incrementó hasta llegar a 450 mg/día en la tercera semana de tratamiento. Los sujetos que reunieron los criterios para ser incluidos en la fase a doble ciego fueron distribuidos en forma aleatoria para continuar el tratamiento con 450 mg/día de pregabalina o recibir placebo, previa disminución paulatina de la dosis de pregabalina. La eficacia del tratamiento se evaluó de manera periódica durante todo el estudio. El parámetro principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de una recaída. En segundo lugar, se consideró el cambio del nivel de sintomatología ansiosa y depresiva según el puntaje de la HAMA y la Hamilton Depression Rating Scale, respectivamente. Asimismo, se consideró el desempeño laboral, social y familiar según el puntaje de la Sheehan Disability Scale y se aplicó la escala Clinical Global Impression of Severity (. La seguridad del tratamiento se evaluó según la aparición de eventos adversos. Para estimar la aparición de síntomas de abstinencia al interrumpir la droga se empleó la Physician Withdrawal Checklist (PWC). Por último, se evaluó la aparición de signos y síntomas asociados con la interrupción del tratamiento.

Resultados

En total, 339 pacientes completaron la fase de tratamiento abierto de 8 semanas de duración y fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir pregabalina o placebo. El 63.7% y 77.6% de los participantes tratados con pregabalina o placebo completaron la fase a doble ciego o la interrumpieron debido a la aparición de una recaída, respectivamente. El 42.3% de los pacientes tratados con pregabalina y el 63.5% de los que recibieron placebo reunieron los criterios de recaída. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. La mayoría de los pacientes era de sexo femenino, tenía menos de 65 años y había completado la escolaridad secundaria. La media de edad de los participantes fue de 37.2 años. La media de edad de inicio del TAG fue 27 años y la media de duración del trastorno, de 11 años.
La utilidad de la pregabalina para prevenir las recaídas resultó significativamente superior en comparación con el placebo. En general, las recaídas observadas entre los pacientes que recibieron pregabalina fueron menos frecuentes y más tardías en comparación con el placebo. Al final de la fase de tratamiento a doble ciego, el 42.3% y 65.3% de los pacientes asignados a pregabalina o placebo reunieron los criterios para el diagnóstico de recaída, respectivamente. Debe destacarse que la mayoría de los pacientes que interrumpió el tratamiento con pregabalina o placebo reunía los criterios de respuesta en el momento del abandono.

La pregabalina fue significativamente superior en comparación con el placebo para mantener la mejoría obtenida durante la fase de tratamiento abierto respecto de la sintomatología ansiosa, funcional y depresiva y la gravedad del TAG. Al inicio del tratamiento abierto, los pacientes presentaban un nivel significativo de afectación funcional laboral, social y familiar. La administración de pregabalina resultó en la mejoría de esta afección, que se mantuvo durante la fase de tratamiento a doble ciego. No se verificó lo mismo entre los pacientes que recibieron placebo. El 14.3% de los participantes abandonó el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos durante la fase de tratamiento abierto. En cuanto a la fase a doble ciego, la interrupción debida a la aparición de eventos adversos se verificó en el 2.4% y 5.9% de los pacientes asignados a placebo o pregabalina, respectivamente. En general, los eventos adversos fueron leves a moderados y remitieron durante las primeras semanas de tratamiento. Esto resultó en una incidencia de eventos adversos baja durante la fase a doble ciego. Los eventos adversos más frecuentes fueron la somnolencia, los mareos, la xerostomía y la euforia. No se observaron cambios clínicamente significativos de los parámetros de laboratorio o los signos vitales; tampoco se verificaron eventos adversos graves o defunciones atribuibles a la terapia.

El 12.1% y 0.8% de los pacientes presentaron aumento o disminución clínicamente significativa del peso corporal durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes que aumentó de peso de manera sustancial durante el tratamiento abierto con pregabalina presentó disminución ponderal significativa durante la fase de tratamiento a doble ciego. Esto se verificó al administrar pregabalina o placebo. Los resultados permiten sugerir que la mayor proporción de aumento ponderal tuvo lugar durante la fase abierta de tratamiento.
El puntaje de la escala PWC obtenido al finalizar el tratamiento a doble ciego fue inferior entre los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los que habían recibido placebo. No se verificaron diferencias significativas al respecto durante las dos evaluaciones efectuadas una vez interrumpido el tratamiento. En ambos grupos, los síntomas moderados a graves más frecuentes asociados con la interrupción del tratamiento fueron la ansiedad, el nerviosismo, la irritabilidad y el insomnio. En la segunda evaluación realizada luego de la interrupción del tratamiento, los pacientes que habían recibido placebo presentaron un nivel superior de dificultades moderadas a graves para concentrarse. En cambio, los sujetos tratados con pregabalina presentaron un nivel superior de diarrea moderada a grave en comparación con aquellos que habían recibido placebo. Durante las primeras semanas de tratamiento a doble ciego, el 47% y 35% de los pacientes tratados con placebo o pregabalina presentó signosintomatología asociada con la finalización del tratamiento abierto con pregabalina. En el grupo asignado a recibir placebo, estos signos y síntomas incluyeron insomnio, infecciones, cefaleas, náuseas y diarrea. En cuanto a los pacientes asignados al tratamiento a doble ciego con pregabalina, el cuadro más frecuente fue la infección. El 8% y 17% de los pacientes que recibieron placebo o pregabalina presentaron eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento; los más frecuentes en el segundo grupo, durante la fase a doble ciego, fueron la diarrea, las náuseas y el insomnio. No se observaron eventos adversos frecuentes que motivaran la interrupción de la terapia entre los pacientes que habían recibido placebo. Por último, no se verificaron diferencias significativas entre ambos grupos en términos de incidencia de eventos adversos relacionados con la suspensión del tratamiento.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten afirmar que la eficacia del tratamiento con 450 mg/día de pregabalina resultó significativamente superior frente a la administración de placebo para prevenir las recaídas en pacientes con TAG que habían respondido al tratamiento con la droga durante 8 semanas. Asimismo, la administración de pregabalina resultó superior frente al placebo para obtener una mejoría significativa y duradera en términos de ansiedad, depresión y desempeño laboral, social y familiar. La existencia de tratamientos eficaces y seguros a largo plazo para los pacientes con TAG es importante ya que, en general, son tratados de manera inadecuada. Por ejemplo, la administración de benzodiazepinas a largo plazo se asocia con efectos adversos como la sedación, el deterioro motor y cognitivo, la dependencia y la abstinencia.

En cuanto a la buspirona, se informó su eficacia, aunque la magnitud del efecto asociada con su administración fue insuficiente. A esto debe sumarse su inicio de acción lento y su efecto limitado sobre los síntomas físicos de ansiedad. Del mismo modo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (ISRN) son agentes eficaces en caso de TAG. No obstante, su inicio de acción es tardío y el efecto sobre los síntomas físicos es inferior en comparación con el de los síntomas psíquicos. No obstante, los ISRS y los ISRN tienen un perfil de acción más favorable en comparación con las benzodiazepinas, ya que su administración no se asocia con potencial de abuso y dependencia o síntomas cognitivos o psicomotores.

En el presente estudio, la mejoría de la sintomatología depresiva obtenida durante las primeras 8 semanas de tratamiento con pregabalina se mantuvo durante las 24 semanas de tratamiento a doble ciego. Esto es importante, señalan los autores, ya que la presencia de síntomas depresivos subclínicos favorece la aparición de depresión mayor. Asimismo, el tratamiento de los pacientes con TAG no debe limitarse a la mejoría de la ansiedad sino que debe ser de utilidad para disminuir el costo que supone la enfermedad en términos económicos, sociales y personales. En este sentido, la pregabalina resultó significativamente útil en comparación con el placebo durante todo el período de tratamiento. Según lo informado en otros estudios, la paroxetina y la venlafaxina de liberación prolongada también son de utilidad para mejorar el desempeño de los pacientes con TAG.

La pregabalina fue bien tolerada por los pacientes. Los eventos adversos detectados en el presente estudio fueron similares a los hallados en trabajos previos. Entre los eventos adversos observados durante la fase de tratamiento abierto se menciona la euforia; en general, este cuadro fue leve a moderado y de duración limitada. Es importante destacar que la aparición de euforia no se asoció con el aumento del consumo de pregabalina. Este hallazgo coincide con la consideración de la pregabalina como una droga con potencial de abuso inferior en comparación con las benzodiazepinas. Además, la pregabalina sería un fármaco seguro para administrarlo a largo plazo, ya que su interrupción no se asoció con sintomatología de abstinencia, que se observa al suspender el tratamiento con benzodiazepinas y, en menor medida, con paroxetina y venlafaxina de liberación prolongada. Por último, en otros estudios a largo plazo efectuados en pacientes con TAG se observó un índice de abandono elevado. En el presente ensayo, la gran mayoría de los pacientes que interrumpió el tratamiento con pregabalina o placebo reunió los criterios de respuesta terapéutica. Es posible que el abandono se haya debido a motivos no relacionados con la respuesta al tratamiento.

Entre las limitaciones del presente estudio, los investigadores destacan la inclusión de pacientes con pocas comorbilidades. Son necesarios trabajos adicionales para evaluar la utilidad del tratamiento con pregabalina en pacientes con TAG en comorbilidad con depresión mayor. En segundo lugar, se emplearon dosis fijas de la droga. Esto impidió la adaptación de la dosis de pregabalina según la respuesta y la tolerabilidad de los pacientes. Por último, la fase de estudio a doble ciego no fue lo suficientemente prolongada para estimar la utilidad de la pregabalina para prevenir las recaídas.

Conclusión

La pregabalina es significativamente eficaz en comparación con el placebo para prevenir las recaídas de los pacientes con TAG que responden a un período inicial de 8 semanas de tratamiento con la droga. Las mejorías asociadas con la administración de pregabalina se verificaron en términos de sintomatología depresiva, discapacidad y productividad laboral. La droga fue tolerada de manera adecuada y su interrupción no se asoció con síntomas significativos de abstinencia. Por lo tanto, la pregabalina podría ser una opción adecuada para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con TAG.