Desarrollo

El acné es una enfermedad extremadamente común con una prevalencia del 80-85% en adolescentes. Persiste en la adultez en el 12% de las mujeres mayores de 25 años y en el 3 % de las personas entre 35-44 años. Para prevenir cicatrices, casi el 15-30 % de los pacientes con acné necesitan tratamiento médico intenso.

En los últimos 20 años, se descubrieron numerosas medicaciones de uso tópico y sistémico para el tratamiento del acné. Estudios de los últimos años ayudaron a entender la compleja inmunofisiopatología de la enfermedad; no obstante el conocimiento acerca de la secuencia de eventos que conducen al inicio del acné no está del todo claro y es controversial. Los factores fisiopatológicos más notables que influyen en el desarrollo del acné son: hiperplasia de la glándula sebácea con hiperseborrea, alteraciones en el crecimiento y diferenciación de los queratinocitos foliculares, colonización del folículo por Propionibacterium acnes como así también inflamación y reacciones inmunes.

La lesión primaria del acné es el microcomedón. Representa la lesión precursora central que evoluciona a pápulas y pústulas. Los factores patogénicos que inducen microcomedones son la hiperseborrea, hiperproliferación y diferenciación aberrante del epitelio folicular. A nivel microscópico, la formación de microcomedones se asocia con la activación de células endoteliales vasculares y fenómenos inflamatorios, que sostienen la hipótesis que el acné puede representar una enfermedad inflamatoria genuina.

Es esencial evitar la formación de microcomedones en la prevención y control terapéutico del acné. Los retinoides inhiben la formación y reducen el número de microcomedones en forma dosis dependiente al igual que las lesiones no inflamatorias e inflamatorias. Varios retinoides también ejercen actividad inmunomodulatoria directa. La mayoría de los pacientes con acné se benefician con el uso de retinoides, como agente tópico o isotretinoína oral para el tratamiento de casos resistentes.

Retinoides tópicos:

Los retinoides tópicos se utilizan desde 1962, y la primera sustancia estudiada fue la tretinoina. Los efectos biológicos son mediados y regulados por receptores hormonales nucleares (el receptor del ácido retinoico RAR y receptor retinoide X RXR y proteínas de unión citosólicas. Cada familia de receptores incluye 3 subtipos (alfa, beta y gamma) que induce la expresión o down regulation de genes target de una manera dependiente del ligando.

Los retinoides más usados para el tratamiento tópico del acné son la tretinoina y el adapalene. Otros son: tazarotene, isotretinoína, entre otros.

Mecanismo de acción:

Los retinoides influyen en la proliferación y diferenciación celular y por lo tanto revierten la descamación anormal afectando el turn over del epitelio folicular. Esto conduce a la expulsión de comedones maduros (abiertos y cerrados) y la supresión de formación de microcomedones. El cambio en el microclima en el folículo pilosebáceo por la prevención de la microcornificación promueve un ambiente no favorable para el P acnes y mejora la penetración de otras drogas tópicas.  Varios estudios han demostrado la actividad antiflamatoria directa de los retinoides tópicos.  Ensayos in vitro revelaron que adapalene estaba asociado con mayor inhibición de la lipoxigenasa y producción de leucotrienos comparado con tretinoina, isotretinoína, y etretinato. 

Tanto el adapalene como la tretinoina modulan la respuesta inhata inhibiendo la expresión de receptores toll-like tipo 2 (TLR-2) en monocitos.  Los retinoides modulan la expresión de factores de trascripción, como el AP-1, que regula la expresión genética de factores de crecimiento (ejemplo: factor de crecimiento del endotelio vascular) y enzimas de degradación (metaloproteasas) involucradas en la respuesta inflamatoria.  Los retinoides están involucrados en la inducción de apoptosis por una variedad de mecanismos ya sea asociados en forma independiente o dependiente de los receptores de unión de retinoides.

Estos resultados ayudan a explicar la reducción significativa de lesiones inflamatorias observadas en ensayos clínicos controlados realizados con adapalene, tretinoina y tazarotene.

Experiencia Clínica:

Los retinoides utilizados más comúnmente en Europa son: tretinoina, adapalene e isotretinoína tópica.  El retinaldehído está disponible en preparaciones cosméticas.  Los retinoides tópicos disponibles en la terapia del acné difieren en sus efectos antiinflamatorios y tolerancia.  El uso de tretinoina ha sido limitado por irritación cutánea, eritema, descamación, sensación de quemazón y prurito, particularmente en pacientes con piel sensible.  Para mejorar estas reacciones la tretinoina ha sido reformulada.  Las nuevas formulaciones con igual efectividad y mejor tolerancia incluyen la preparación de tretinoina en micro esferas.

Los retinoides tópicos sintéticos de tercera generación incluyen al adapalene, un derivado del acido retinoico aprobada para el tratamiento del acné en 1996 y el tazarotene aprobado en 1997.  El adapalene está disponible en gel al 0.1%, en crema y solución y el tazarotene en 0.05% y 0.1% en gel y crema.

Un meta análisis de cinco ensayos bien controlados estudiando mas de 900 pacientes demostraron la eficacia equivalente de adapalene 0.1% y tretinoina 0.025% con una reducción media de las lesiones de acné del 49-79% en los pacientes que recibían adapalene y 37-80% en aquellos que recibieron tretinoina durante 12 semanas.  En otro estudio se comparó el adapalene gel al 0.1% y tretinoina al 0.05% en gel presentando mayor eficacia la tretinoina.  Con respecto a la tolerancia las reacciones adversas cutáneas producidas por el  adapalene son las mismas que las que presenta la tretinoina, pero en menor frecuencia y severidad.

El tazarotene 0.1% tópico, aprobado para el tratamiento del acné solo en Estados Unidos, ha demostrado mayor eficacia que el adapalene al 0.1% y la tretinoina al 0.025% en gel con respecto a la reducción de las lesiones de acné no inflamatorias e inflamatorias.  No obstante la tolerancia cutánea fue significativamente menor que con el adapalene.

La isotretinoína tópica está disponible en gel y ha demostrado eficacia clínica comparable a la que presenta la tretinoina o el adapalene, causando menor irritación cutánea que la tretinoina y más irritación que el adapalene.  La reducción de lesiones no inflamatorias luego de un periodo de tratamiento de 12-14 semanas fue entre el 46 y 78% y la reducción de las lesiones inflamatorias fue el 24 al 55%.

Recomendaciones del Manejo Clínico

La tolerabilidad y actividad antiflamatoria del adapalene y las nuevas formulaciones del ácido retinoico, permiten el uso de estos agentes como medicaciones de primera línea en la mayoría de las formas de acné.  Dependiendo del grado de inflamación y severidad, el retinoide tópico debería combinarse con antibióticos tópicos y/o peróxido de benzoilo (formas inflamatorias leves a moderadas), o antibióticos orales (formas moderadas a severas.  La combinación de retinoides con agentes anti-microbianos tópicos o sistémicos producen resultados más rápidos y reducciones significativas de las lesiones de acné, comparados con la monoterapia.

Cuando se produce mejoria de las lesiones de acné inflamatorio (más del 60%) durante el uso de la terapia combinada tópica, se debería suspender el antibiótico y continuar con el retinoide para mantener la remisión.  Los retinoides se utilizan para la terapia de mantenimiento debido a su eficacia antiacné sin efectos indeseables durante del tratamiento a largo plazo y debido a que previene la formación de microcomedones.  Luego de la suspensión del tratamiento con retinoides, el número de microcomedones aumenta, esto podría explicar las frecuentes recaídas luego de una terapia inicial exitosa.

Debido a que la mayoría de las personas tienen una historia de acné de más de 4 años, se sugiere un régimen de terapia de mantenimiento.  Estudios recientes apoyan la eficacia de un retinoide tópico para esta estrategia: el adapalene al 0.1% fue significativamente mejor que la no terapia para mantener la remisión, luego de haber recibido una terapia inicial combinada con clindamicina tópica al 1%.  Si esta presente la inflamación, el retinoide puede combinarse con peróxido de benzoilo para prevenir la resistencia bacteriana durante el tratamiento a largo plazo.

Otro beneficio de los retinoides tópicos es la reducción de la hiperpigmentación post-inflamatoria.  Esto es de particular interés en pieles oscuras tipo 4 y 5 en las que la producción de melanina puede incrementarse y desarrollar áreas hiperpigmentadas luego de una injuria.

El adapalene y la tretinoina se clasifican como drogas categorías C durante el embarazo.  El tazaratene es categoría X por lo que requiere descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento tópico.

Retinoides sistémicos, Indicaciones.

La isotretinoína oral (13- acido cis- retinoico) ha sido utilizado en el tratamiento del acné severo por más de 35 años.  Está indicado como terapéutica de primera línea en acné severo nodular y acné moderado a severo que no responde a las terapias convencionales.  La isotretinoína no se recomienda en niños menores de 12 años.

Experiencia Clínica

La isotretinoína oral es única entre los tratamientos del acné porque ejerce actividad contra todos los agentes etiológicos mayores involucrados en la patogénesis del acné.  Reduce significativamente el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas, normaliza la queratinizacion folicular y previene el desarrollo de microcomedones y comedones, indirectamente inhibe el crecimiento del P acnes, debido a los cambios en el ambiente folicular, y ejerce actividad antiinflamatoria directa.  Es el tratamiento más efectivo con remisiones a largo plazo del 70-83% la dosis recomendada para el inicio de la terapia con isotretinoína es 0.5 mg/Kg., normalmente dividido en dos dosis diarias administradas con las comidas.  La dosis puede ajustarse luego de un mes acorde a la respuesta individual y efectos secundarios pero no debería exceder 1 mg/Kg.  La mayoría de los casos de acné severo responden en 4 a 6 meses, con una dosis acumulativa entre 120 y 150 mg/Kg. para reducir recaídas.  En algunos casos de nódulos profundos puede necesitarse un periodo de tratamiento mayor de 6 a 8 meses.  Dosis menores a 0.5 mg./Kg. también son clínicamente efectivas pero la resolución puede ser más lenta y asociarse con mayor recurrencia si no se alcanza la dosis acumulativa .  En general, la respuesta terapéutica se observa luego de uno o dos meses después de la iniciación del tratamiento.  Las pústulas desaparecen más rápidamente que las pápulas y nódulos, las lesiones en cara, miembros superiores e inferiores responden más rápidamente que las de tronco.  Luego de la suspensión del tratamiento, el beneficio terapéutico continúa por varios meses y algunas veces la mejoría clínica o la aclaración completa de las lesiones puede observarse varias semanas luego de la suspensión de la isotretinoína.  Las recaídas luego de un ciclo de isotretinoína no son poco comunes (10 al 25%), pero muestran un grado de severidad menor que puede controlarse con terapia tópica o combinada con antibióticos orales.  Un segundo ciclo de isotretinoína es necesario en aproximadamente un 20% de los pacientes.  Los factores relacionados con la recaída son: pacientes jóvenes (menos de 25 años al inicio de la terapéutica), sexo femenino, baja dosis (0.1-0.5 mg/Kg.) y acné de tronco.  El inicio de la terapia de mantenimiento con retinoides tópicos luego de la suspensión de la isotretinoína oral puede ayudar a prevenir las recaídas controlando la formación de microcomedones y mejora las cicatrices.

En casos especiales de acné en la adultez o crónico resistente a la terapéutica o recaídas luego de tratamiento convencional, puede ser apropiado el uso de isotretinoína oral a bajas dosis.

Manejo de los efectos adversos

Antes del inicio del tratamiento con isotretinoína oral es importante educar a los pacientes acerca de los beneficios y riesgos del tratamiento y documentar que el paciente ha sido informado.  El paciente tiene que entender la necesidad de supervisión durante el tratamiento, especialmente al efecto relacionado con la teratogenicidad.

Los efectos adversos más comunes son los mucocutáneos, sequedad de labios, piel y ojos.  Debe evitarse el uso de queratolitícos o tratamientos concomitantes que produzcan xerosis, deben usar protección solar.

Esta medicación puede producir disminución de la visión nocturna.  Otros efectos adversos son dolor de cabeza, artralgias y mialgias, que pueden tratarse con paracetamol o antiinflamatorios no asteroideos.  Si la cefalea es persistente puede ser un síntoma de hipertensión craneana benigna que puede ser inducida por el uso concomitante de tetraciclina.  En el 15 al 25% de los pacientes puede producir hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y elevación de las enzimas hepaticas pero rara vez son clínicamente significativos como para requerir disminución de la dosis o suspensión del tratamiento.  Los lípidos rápidamente disminuyen a los niveles pre-tratamiento luego de la suspensión de la terapia.  Se recomienda el monitoreo de las enzimas hepaticas y de los lípidos antes y un mes después del inicio del tratamiento y posteriormente cada tres meses.

El efecto adverso más severo relacionado con el uso de isotretinoína oral es la teratogenicidad debido a que induce abortos, malformaciones del cerebro, cara y del sistema cardiovascular.  Se debe aconsejar a las mujeres a usar métodos anticonceptivos diferentes y deben entender esta necesidad y estar de acuerdo.  Los test de embarazo debe repetirse cada mes hasta un mes posterior a la suspensión del tratamiento.  El tratamiento con isotretinoína oral ha sido asociado con ideas de suicidio y depresión.  La literatura corriente y varios estudios retrospectivos no apoyan un vínculo causal entre isotretinoína y depresión.

La mayoría de los pacientes con acné se beneficiaran con la terapia con retinoides, como uso tópico como parte de la terapia convencional, para mantener la remisión o reducir la hiperpigmentación luego de una terapia combinada inicial exitosa, o con el uso de isotretinoína oral para el tratamiento de los casos resistentes.

¿Qué se sabe sobre el tema?

La patogénesis del acné es compleja y multifactorial, los retinoides tópicos se han utilizado como tratamiento para reducir la formación de microcomedones y ejercer efectos inmuno-modulatorios.  Presentan una actividad antiacné amplia sin el riesgo de resistencia bacteriana, lo que justifica su uso como tratamiento de primera línea en acné no inflamatorio e inflamatorio, como así también como medicación para mantener la remisión luego de suspendida la terapia inicial combinada.

La isotretinoína sistémica afecta los cuatro factores patogénicos mayores y es un agente potente para el tratamiento de acné severo y recalcitrante.

¿Qué aporta a la práctica dermatológica?

El acné es la enfermedad cutánea más común, por lo que es importante tener en cuenta las terapéuticas actuales para lograr un tratamiento satisfactorio.  Este artículo nos aporta una actualización de la terapia con retinoides, sus usos y potenciales efectos adversos de cada uno de ellos.