Introducción y objetivos
Entre las drogas recomendadas para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia se incluye el aripiprazol, un antipsicótico nuevo y eficaz para disminuir la sintomatología positiva y negativa. Este fármaco tiene ventajas en comparación con el resto de los antipsicóticos en términos de seguridad y tolerabilidad. Por ejemplo, el aripiprazol se asocia con baja incidencia de síntomas extrapiramidales en comparación con el haloperidol y otros agentes típicos. Asimismo, el aumento ponderal y la incidencia de trastornos metabólicos asociados con la administración de aripiprazol son inferiores en comparación con lo observado al administrar otros antipsicóticos atípicos como la olanzapina.
Los mecanismos responsables del perfil de acción del aripiprazol no son comprendidos en su totalidad, aunque es sabido que la droga estabiliza la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica. Este efecto se debe al agonismo parcial y al antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2, al agonismo parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y al antagonismo parcial de los receptores 5-HT2A; no obstante, el efecto sobre el sistema serotoninérgico sólo se verifica al administrar dosis superiores a las terapéuticas. Es decir, los efectos clínicos observados en dosis terapéuticas se relacionan principalmente con la acción dopaminérgica del aripiprazol.
El sistema dopaminérgico se organiza en torno a dos vías principales originadas en el mesencéfalo. La vía mesolímbica incluye proyecciones desde el área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens. El bloqueo de los receptores D2de esta vía constituye el mecanismo principal de acción antipsicótica del aripiprazol. La vía nigroestriatal se origina en la sustancia nigra y proyecta al caudado y al putamen. En este caso, el bloqueo D2 ocasiona los síntomas extrapiramidales observados al administrar agentes típicos. En cuanto al aripiprazol, no puede afirmarse que su efecto se deba exclusivamente al agonismo parcial o a la actividad funcional selectiva sobre los receptores D2 de la vía nigroestriatal.
Se sugirió que el aripiprazol tiene selectividad funcional y su efecto depende de la ubicación de la célula donde está el receptor sobre el que actúa. Por ejemplo, la droga es agonista parcial de los autorreceptores D2 presinápticos y antagonista de los receptores D2 postsinápticos. La baja incidencia de síntomas extrapiramidales asociada con la administración de aripiprazol parece relacionarse con su actividad de agonista parcial D2. Esta actividad involucra la generación de señales postsinápticas a pesar de la ocupación total de los receptores. Asimismo, la droga tendría un efecto diferencial según actúe sobre la vía mesolímbica o nigroestriatal.
De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, el aripiprazol favorece la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial y el hipocampo. El mecanismo más importante de terminación de la actividad dopaminérgica es la recaptación del neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica mediada por los transportadores de dopamina (DAT [decreased dopamine transporter]). Por lo tanto, la densidad de DAT tendría cierta correlación con el nivel de dopamina liberada en las sinapsis. A pesar de esto, se desconoce el efecto del tratamiento crónico con aripiprazol sobre la densidad del DAT. Tampoco queda claro el efecto del aripiprazol sobre la expresión del ARN mensajero (ARNm) de la tirosina hidroxilasa a pesar de la disminución de la síntesis de dopamina y de la actividad de la enzima provocada por la droga observada en estudios anteriores.
El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto del tratamiento con aripiprazol a corto y largo plazo sobre la expresión de receptores D2 y del ARNm de la tirosina hidroxilasa. También se evaluó la densidad de receptores D2 y de DAT en las vías dopaminérgicas mesolímbica y nigroestriatal. Los resultados asociados con el tratamiento con aripiprazol se compararon con los correspondientes al haloperidol y la olanzapina.
Métodos
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley albergadas en un medio controlado en términos de luz, temperatura y alimentación. Transcurrido un período de adaptación de una semana, los animales recibieron 2.25 mg/kg/día de aripiprazol, 1.5 mg/kg/día de olanzapina, 0.3 mg/kg/día de haloperidol o excipientes. Las ratas que recibieron excipientes conformaron el grupo control. Las drogas se administraron por vía oral en 3 tomas diarias. Cada grupo fue subdividido de manera aleatoria para recibir tratamiento durante una o 12 semanas. Una vez finalizado el tratamiento, las ratas fueron sacrificadas. Luego se extrajo y se congeló el tejido cerebral para su análisis mediante hibridización in situ. Este análisis se realizó mediante sondas marcadas específicas para el ARNm del receptor D2 y de la tirosina hidroxilasa. La evaluación se realizó para cada región cerebral de interés. Por último, se valoró la densidad de receptores D2 y de DAT mediante análisis de ligadura.
Resultados
La expresión de ARNm del receptor D2 difirió según la región evaluada. En la región del caudado y el putamen, tanto el tratamiento farmacológico como su duración tuvieron un efecto significativo sobre la expresión de ARNm de los receptores D2. Luego de una semana de tratamiento con aripiprazol se observó aumento significativo del ARNm del receptor D2 en comparación con lo observado en el grupo control. No obstante, los resultados obtenidos luego de 12 semanas de tratamiento no arrojaron diferencias significativas entre la administración de aripiprazol o excipientes. El empleo de haloperidol u olanzapina no tuvo efecto sustancial alguno sobre la expresión de ARNm del receptor D2 en comparación con lo observado en el grupo control.
Las ratas tratadas con aripiprazol expresaron aumento significativo del nivel de ARNm del receptor D2 en el área tegmental ventral en comparación con el grupo control. Esto se verificó al administrar aripiprazol a corto y a largo plazo. Este hallazgo también se verificó ante el suministro de olanzapina y haloperidol, aunque únicamente en las ratas tratadas durante 12 semanas. El tratamiento farmacológico no tuvo un efecto sustancial sobre la expresión de ARNm del receptor D2 en el núcleo accumbens y la sustancia nigra.
Los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa en el área tegmental ventral disminuyeron significativamente luego de 1 y 12 semanas de tratamiento con aripiprazol. En cambio, la olanzapina y el haloperidol no tuvieron un efecto sustancial sobre los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa en esta región. En cuanto a la sustancia nigra, ninguna de las drogas afectó significativamente los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa. Resulta destacable el hallazgo de una correlación negativa entre los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa y de ARNm de los receptores D2 en el área tegmental ventral.
La única droga que aumentó de manera sustancial la densidad de receptores D2 en el núcleo accumbens, en comparación con el grupo control, fue el haloperidol. Este hallazgo no se vio influenciado por la duración del tratamiento. En la región del caudado y el putamen se observó un efecto significativo del tratamiento farmacológico sobre la densidad de los receptores D2; en cambio, la duración del tratamiento no la modificó. Una vez más, sólo el haloperidol aumentó de manera significativa la densidad de los receptores D2. Este efecto no tuvo lugar en la sustancia nigra o el área tegmental ventral. Asimismo, la administración de aripiprazol u olanzapina no tuvo efectos sustanciales sobre la densidad de los receptores D2 en las regiones cerebrales mencionadas.
La densidad de DAT en el centro del núcleo accumbens disminuyó significativamente al administrar haloperidol o aripiprazol luego de una y 12 semanas de tratamiento. Entre las ratas que recibieron olanzapina, esta disminución sólo fue sustancial luego de una semana de tratamiento. En la región del caudado y el putamen, la utilización de haloperidol resultó en una disminución significativa de la densidad del DAT en comparación con el grupo control. Este hallazgo tuvo lugar sin importar la duración del tratamiento. La olanzapina y el aripiprazol no afectaron este parámetro. Luego de una semana de tratamiento, el aripiprazol provocó disminución significativa de la densidad de DAT en el área tegmental ventral en comparación con lo observado en el grupo control. Este resultado no difirió de manera sustancial del verificado al administrar el resto de las drogas. En cambio, el haloperidol fue el único fármaco que provocó una reducción significativa de la densidad del DAT en el área tegmental ventral luego de 12 semanas de tratamiento. La terapia y su duración no afectaron de manera significativa la densidad del DAT en el núcleo accumbens y la sustancia nigra.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, el aripiprazol actúa de manera selectiva sobre la vía mesolímbica en comparación con lo verificado en la vía nigroestriatal. En cambio, el haloperidol no tiene esta selectividad, ya que tuvo efectos significativos sobre ambas vías. Los efectos de la olanzapina fueron menos generalizados que aquellos de las drogas ya mencionadas. En diferentes estudios realizados en pacientes con esquizofrenia se informó que el aripiprazol tuvo un efecto terapéutico significativo sobre los síntomas positivos y negativos a corto y a largo plazo. El efecto favorable de la droga se verificó desde la semana 1 de tratamiento y perduró hasta las 52 semanas. Se postula que los beneficios del tratamiento con aripiprazol residen en su actividad de agonista parcial D2. No obstante, este efecto no sería el único responsable de la acción terapéutica del aripiprazol, ya que la administración de otros agonistas parciales D2 sólo resulta útil a corto plazo.
La administración de aripiprazol provocó una disminución de la expresión del ARNm de tirosina hidroxilasa en el área tegmental ventral, probablemente mediante su efecto sobre los autorreceptores D2. Esta enzima limita la síntesis de dopamina; por lo tanto, el aripiprazol disminuyó este parámetro de manera selectiva en esa región, lo que permitiría explicar la eficacia a largo plazo de la droga. Además, la administración continua de aripiprazol también parece reducir la liberación de dopamina, esto se observaría tanto a corto como a largo plazo al emplear dosis mayores de 2 mg/kg/día.
El aumento de la síntesis de autorreceptores D2 en el área tegmental ventral sería un mecanismo de compensación ante la disminución de la síntesis y liberación de dopamina. En coincidencia, las ratas tratadas con aripiprazol presentaron aumento del nivel de ARNm del receptor D2 en esa región. Asimismo, este nivel se correlacionó de manera negativa con el nivel de ARNm de la tirosina hidroxilasa.
Puede afirmarse, entonces, que el efecto farmacológico del aripiprazol se relaciona con la disminución de la síntesis de dopamina en el área tegmental ventral. Este mecanismo de acción permitiría explicar el efecto temprano y duradero de la droga. Debido a la ausencia de efectos sobre la expresión del ARNm de los receptores D2 y sobre la densidad de estos receptores en el núcleo accumbens se propone que la eficacia de la droga a largo plazo no se debe a un efecto directo sobre este núcleo.
El efecto terapéutico de la olanzapina parece relacionarse con su acción sobre los sistemas de neurotransmisión colinérgica y serotoninérgica. Este planteo se debe a que la droga tiene una afinidad relativamente superior por los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y muscarínicos M1 en comparación con lo observado respecto de los receptores D2. De acuerdo con los resultados del presente estudio, tanto la olanzapina como el haloperidol aumentaron la expresión del ARNm del receptor D2 en el área tegmental ventral sin afectar la expresión del ARNm de la tirosina hidroxilasa.
Los resultados obtenidos permiten sugerir que el aripiprazol no afecta la síntesis de dopamina de la sustancia nigra. Esto se debería a que los autorreceptores D2 ubicados en el área tegmental ventral son más sensibles a la acción de la dopamina y de los agonistas dopaminérgicos que los autorreceptores ubicados en la sustancia nigra. La ausencia de efectos adversos extrapiramidales graves asociada con la administración de aripiprazol a largo plazo coincide con la falta de cambios de la neurotransmisión dopaminérgica en la sustancia nigra y el núcleo accumbens ante el tratamiento a largo plazo. El efecto más acentuado de la droga sobre la vía mesolímbica podría relacionarse con consecuencias funcionales diferentes ante el agonismo parcial D2 en el sistema nigroestriatal. También se propone que el efecto selectivo del aripiprazol sobre la vía mesolímbica y nigroestriatal se relaciona con su selectividad funcional D2.
Es posible que el aripiprazol sea un agonista parcial potente de los autorreceptores D2 del área tegmental ventral y un agonista débil en la sustancia nigra. En cambio, el haloperidol actúa como antagonista D2 en ambas vías y aumenta de manera sustancial la densidad de estos receptores en el núcleo accumbens, el caudado y el putamen, sin importar la duración del tratamiento. Los resultados del presente y otros estudios permiten sugerir que el efecto terapéutico del haloperidol en caso de esquizofrenia se relaciona con el bloqueo de los receptores D2 en el núcleo accumbens. En cambio, los eventos adversos extrapiramidales se relacionarían con el bloqueo D2 a nivel del caudado y el putamen, asociado con el tratamiento a largo plazo. En comparación con el haloperidol, la olanzapina bloquea los receptores D2 estriatales en menor medida. En coincidencia, la droga generalmente no provoca síntomas extrapiramidales.
Los efectos del aripiprazol sobre la densidad de DAT tuvieron selectividad por las vías mesolímbica y nigroestriatal. La disminución de la densidad de DAT en el núcleo accumbens se debería a la disminución de la síntesis de receptores D2. En cambio, el haloperidol provocó reducción de la densidad de DAT tanto en el núcleo accumbens como en el putamen y el caudado. Por su parte, la olanzapina sólo disminuyó la densidad de DAT en el núcleo accumbens. Esto permite sugerir que el efecto de la droga se relaciona con una prolongación de la actividad de la dopamina en esta estructura. Si bien el aripiprazol disminuyó la densidad de DAT en el área tegmental ventral, estos efectos sólo se observaron a corto plazo. Esto no se verificó al administrar haloperidol y se debería al perfil de agonista parcial del aripiprazol. Concretamente, las propiedades de agonismo y antagonismo D2 del aripiprazol permitirían alcanzar un equilibrio a largo plazo. Son necesarios estudios adicionales para evaluar la vida media del aripiprazol en ratas y obtener resultados más concluyentes.
Conclusión
El aripiprazol tiene una actividad selectiva sobre las vías dopaminérgicas. La droga modula la neurotransmisión dopaminérgica de la vía mesolímbica pero no tiene el mismo efecto sobre la vía nigroestriatal. Este resultado se verificó a corto y a largo plazo. Es posible que el efecto terapéutico del aripiprazol a largo plazo se relacione con la disminución de la síntesis de dopamina en el área tegmental ventral, lo que permitiría controlar los síntomas característicos de la esquizofrenia sin ocasionar síntomas extrapiramidales.