Desarrollo

El acné vulgar es una de las condiciones más comunes que el dermatólogo atiende en la práctica clínica.  Afecta casi el 80% de los adolescentes y adultos jóvenes y continúa en la adultez, especialmente en mujeres.  La patogénesis del acné es multifactorial frecuentemente requiere terapia con retinoides tópicos, peróxido de benzoilo y antibióticos.  Estas tres medicaciones para el acné actúan sobre 3 de los 4 factores patogénicos del acné: tapón folicular y formación de microcomedones, bacterias, e inflamación.  El cuarto factor que contribuye a la formación de acné es el exceso de sebo.  Existen tratamientos limitados que impactan en la producción de sebo y excreción.  La isotretinoína, espironolactona y combinación de contraceptivos orales (COC) tienen la capacidad de disminuir el sebo.  La espironolactona no está aprobada por la FDA para tratar el acné.  Algunos dermatólogos se reusan a prescribir éstas drogas e interconsultan a médicos de atención primaria o ginecólogos o no ofrecen COC como opción de tratamiento.

Los siguientes párrafos revisan el mecanismo de acción de COC en el tratamiento del acné y de los potenciales riesgos y beneficios.

Mecanismos de acción de la combinación de anticonceptivos orales en acné vulgar.

Las hormonas androgénicas contribuyen al desarrollo del acné debido a su impacto en la glándula sebácea.  Las hormonas androgénicas se unen a los receptores androgénicos localizados en la glándula sebácea y unido desencadena una señal que incrementa la producción de sebo y liberación.  Los receptores androgénicos también están presentes en el folículo y al unirse pueden contribuir a la formación de microcomedones.  Si la actividad androgénica contribuye al desarrollo del acné vulgar, el bloqueo de los andrógenos tendría que mejorar el acné.  Hay cuatro formas de bloquear el efecto androgénico del acné: disminuir la cantidad de producción de andrógeno gonadal, bloquear el receptor androgénico, disminuir la tetosterona libre, no ligada y biodisponible incrementando la hormona ligadora de globulina (SHBG), e inhibe la actividad de 5 alfa reductasa para inhibibir la conversión de andrógenos débiles a más potentes.

Los COC combinan etinilestradiol (EE) y progestin.  La dosis de EE y progestin varían según la medicación.  Aunque algunas progestinas tienen efectos símil androgénico, cuando se combinan con EE, el resultado es anti-androgénico.  Específicamente, el uso de COC resulta en disminución de la secreción de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH), y hormonas folículoestimulante (FSH).  Esta bloquea la ovulación y bloquea la producción androgénica de LH inducida por el ovario.  EE también causa un incremento de la síntesis hepática de SHBG la que se une a la tetosterona libre ocasionando una no disponibilidad para transformarse a dihidrotetosterona o de unirse al receptor androgénico.  Algunas progestinas también inhiben la 5 alfa reductasa, que convierte la tetosterona a dihidrotetosterona que es más potente.  La drosperidona es la única progestina probada por la FDA en los Estados Unidos que bloquea el receptor androgénico y es realmente anti-androgénica, aún sin la adición de EE.  La drosperidona está disponible en Estados Unidos en dos formulaciones: una conteniendo 30 mg de EE y 3 mg de drosperidona (Yasmin), y otra conteniendo 20 mg de EE y 3 mg de drosperidona (Yaz).  El último producto  es aprobado por la FDA para el tratamiento del acné moderado.

Anticonceptivos orales aprobados por la FDA para el tratamiento de acne vulgar moderado.

Muchos COC se han estudiado en el manejo del acné vulgar.  Tres de éstos productos están aprobados por la FDA para el tratamiento del acné moderado (Ortho Tri-cyclen, Estrostep y Yaz (tabla 1).

Tabla 1.  Combinación de contraceptives orales aprobados por la FDA para tratar acné moderado.

Ortho Tri-cyclen contiene 35 mg de EE y dosis incrementadas de progestina norgestimate.  Fue aprobada por la FDA para tratar acné moderado en 1997.  Se han publicado dos estudios placebo-control doble ciego que establecen la eficacia en el tratamiento del acné moderado.  Quinientas siete mujeres con acné moderado fueron enroladas en éstos estudios.  Los ensayos duraron 6 meses, y la eficacia se medía contando el número de lesiones y la determinación global del investigador.  EE/norgestimate mostró mejoría estadísticamente significativa en acné que en el grupo placebo para todas las mediciones de efectividad primaria.  La tetosterona libre disminuyó significativamente, y SHBG aumentó significativamente en el grupo EE/norgestimate, y éstos parámetros permanecieron invariables en el grupo placebo.

Estrostep contiene dosis de EE que “intensifican” de 20 mg los primeros 5 días a 30 mg los próximos 7 días y 35 mg los 9 días siguientes.  La progestina en Estrostep es el acetato de norentindrona.  Estrostep fue aprobado por la FDA en el 2001 para el tratamiento del acné.  Dos estudios doble ciego placebo-control, fase III, aleatorizados enrolaron 597 mujeres con acné moderado.  Hubo reducción del conteo de lesiones estadísticamente significativa en los que recibían EE/noretindiona acetato vs placebo a las 6 semanas.

Yaz es el COC más recientemente aprobado por la FDA para el acné moderado.  Contiene 20 mg de EE y 3 mg de drosperidona en un régimen 24/4.  Fue aprobado para el acné en 2007.  Dos ensayos aleatorizados, doble ciego, placebo-control enrolaron a un total de 889 mujeres con acné moderado.  Hubo mayor reducción en el número de lesiones en los pacientes que recibieron COC que los que recibían placebo a los 6 meses.

Riesgos del uso de contraceptivos orales.

Los COC están asociados con algunos riesgos potenciales.  Existe un mayor riesgo de tromboembolismo en mujeres que reciben COC.  Este riesgo está relacionado con la edad y la dosis.  Los COC viejos que contienen más de 50 mg de EE se han asociado con un incremento de 10 veces del desarrollo de tromboembolismo.  Los COC que contienen menos de 50 mg de EE se han asociado con incremento de 4 veces el riesgo de troboembolismo.  La organización mundial de la salud (WHO) dice que el riesgo de tromboembolismo en pacientes que reciben COC con menos de 50 mg no está relacionado con la dosis.

El tromboembolismo es ligeramente más común en mujeres ancianas.  La WHO reportó 9 eventos por 100.000 mujeres en personas que reciben COC entre 20-24 años.  Entre 40 y 44 años se han reportado 18 eventos de tromboembolismo por 100.000 mujeres.  Las mujeres con tendencias a trombofilias hereditarias tienen mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo mientras reciben COC.  Esto incluiría mujeres con deficiencias de antitrombina III, proteina C o S, o cambios en el Factor V (Factor V de Leiden).  La WHO no recomienda de rutina el screening de éstas deficiencias previo a la prescripción de COC.  Por el contrario, es esencial preguntar a los pacientes sobre historia personal o familiar de tromboembolismo.  También se ha reportado un incremento del riesgo de infarto de miocardio (MI) en asociación con el uso de COC.  Sin embargo, el riesgo es muy alto asociado con el uso concomitante del cigarrillo.

Otros factores incluyen diabetes mellitus e hipertensión que también están asociados con un incremento del riesgo de MI en personas que reciben COC.  Como otros riesgos potenciales de los COC, el riesgo de MI está relacionado con la edad.  Los COC están fuertemente contraindicados en mujeres de más de 35 años que fuman.  Sin embargo, la WHO reporta que los COC no están asociados con un incremento de riesgo de MI en personas sanas, normotensas, no diabéticas, no fumadoras a cualquier edad.

Hay un incremento de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico en personas que reciben COC.  Nuevamente, este riesgo está asociado con otros factores de riesgo incluyendo fumar, hipertensión, dolores de cabeza, migrana.  También parece relacionarse con la dosis y la edad.  Los estudios han mostrado que el riesgo de accidente vascular isquémico es mayor cuando la dosis de EE es mayor de 50 mg que cuando es menor de 50 mg.  Algunos estudios no han mostrado riesgo incrementado en accidente cerebrovascular isquémico en mujeres con COC con menos de 50 mg de EE que tenían la presión sanguínea monitoreada.  El riesgo de accidentecerebrovascular hemorrágico está incrementado en personas que reciben COC de más de 35 años, si tienen hipertensión y son fumadores incrementa más el riesgo.  Las mujeres menores de los 35 años no tienen riesgo incrementado de accidente cerebrovascular hemorrágico.  Se ha estudiado extensamente el riesgo de cáncer de mama en personas que reciben COC.  En 1996 se publicó un metaanálisis de 53.297 mujeres con cáncer de mama y 100.239 controles.  Se reportó un riesgo relativo de cáncer de mama en personas que reciben COC del 1.24.  Algo del riesgo permanece hasta 10 años luego de suspendido el COC.  Este riesgo no parece corresponder a la duración del uso de COC, historia familiar de cáncer de mama, origen étnico, edad de menarca, peso, estado menopáusico o uso de alcohol.  La edad de inicio del COC fue el único factor que tuvo un efecto significativo en el riesgo.  El riesgo relativo fue mayor para aquellos con el primer uso de COC antes de los 20.

El cáncer cervical también puede asociarse con el uso de COC.  El riesgo relativo de cáncer cervical invasivo es del 1.33 con 4 años de uso de COC.  Con 8 años de uso de COC el riesgo relativo se incrementa a 1.48.

Beneficios de la combinación de contraceptivos orales.

Los COC tienen potenciales beneficios.  Estos incluyen regulación del ciclo menstrual con disminución de pérdida de sangre y anemia y disminución de la formación de quistes ováricos y embarazos ectópicos.  También hay disminución en los cambios fibroquísticos de la mama, enfermedad inflamatoria pélvica, cáncer de endometrio y ovario.

El riesgo de cáncer de endometrio disminuye el 54% luego de 4 años del uso de COC y el 72% luego de 12 años de uso.  Esta protección comienza luego del año de uso y persiste por al menos 20 años luego de discontinuado.  Se ha demostrado que el riesgo de cáncer de ovario disminuye el 40% luego de 4 años del uso de COC y el 60% luego de los 12 años de uso.  La protección comienza con el año de uso y persiste 10 a 19 años luego de discontinuado el COC.  La anticoncepción es un beneficio de ésta medicación aunque se prescriba para el tratamiento del acné.

Un estudio demostró que entre el 47% y el 51% de los embarazos no deseados en mujeres entre 15-34 años terminaron en abortos.  En mujeres entre 40-44, cerca del 60% de los embarazos no deseados terminaron en abortos.

Prescribiendo los contraceptivos orales para el acné.
Selección del paciente.

Hay individuos que no son candidatos para tomar COC (tabla 2).  La historia médica detallada y la toma de la presión arterial ayudará a identificar a éstos individuos.  Los COC no se recomiendan antes de las 6 semanas postparto.  Adicionalmente, el cáncer de mama, mujeres mayores de 35 años que fuman más de 15 cigarrillos/día e hipertensión son todas contraindicaciones para COC.

Tabla 2.  Contraindicaciones de la combinación de contraceptives orales.

Los COC están contraindicados en mujeres con historia o actual trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, cirugía mayor con inmovilización prolongada, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular.  Las migrañas asociadas con síntomas focales neurológicos  a cualquier edad o migrañas de cualquier tipo en mujeres mayores de 35 años incrementa el riesgo al asociar COC.  La presencia de hepatitis viral activa, cirrosis severa, y tumores hepáticos benignos o malignos son todas contraindicaciones.  Las contraindicaciones a los COC que contienen drosperidona incluyen insuficiencia renal, insuficiencia adrenal e hiperkalemia.

Educación del paciente.

Es importante aconsejar a los pacientes con el uso apropiado de COC, revisión de los efectos adversos potenciales, y establecer las propias expectativas.  Es importante recordar a los pacientes de tomar COC cada día aunque no estén usándolo como anticoncepción.  El uso irregular puede conducir a sangrado e impactar en el beneficio del tratamiento del acné y de la anticoncepción.  Un sangrado fuera de los periodos es normal en los primeros 3 meses de terapia y desaparece con la continuidad del tratamiento.  Si se omite una toma del comprimido debería tomarla tan pronto como se de cuenta.  Si paso un día completo se deben tomar los 2 comprimidos juntos.  Es prudente avisar a los pacientes que el COC no protege contra enfermedades de transmisión sexual.

Otros efectos adversos que pueden reportarse con COC incluyen náuseas, cambios del humor, y sensibilidad en mamas.  Es modesta la ganancia de peso asociada al uso de COC, si se produce.  Varios estudios no han mostrado cambios significativos de peso con el uso de COC.  Todos los efectos adversos potenciales asociados con COC, con la excepción del spotting, pueden disminuirse por la disminución de la dosis de EE.  Los COC no mejoran el acné rápidamente.  Es importante informar a los pacientes que la mejoría del acné asociado con COC no se verá por al menos 3 meses.  Durante éste periodo de 3 meses, la terapia combinada es muy importante y puede ofrecer reducciones significativas en el acné.

Exámen físico.   Por muchos años se requirió un exámen pélvico antes de prescribir COC.  Actualmente, que hay más datos en el uso y seguridad de éstas drogas éstas restricciones se han suavizado.

Por ejemplo, en 1994 la WHO recomendó que el exámen pélvico no es necesario para el uso seguro de COC cómo un método contraceptivo.  En 1996, el colegio Americano de Obstetricia y Ginecología establecieron que la visita inicial de COC no tiene que incluir el exámen pélvico si el paciente pide que sea diferida.  En 1999 el mismo colegio recomendó que no es necesario el exámen pélvico previo al inicio de anticonceptivos en adolescentes.

Es prudente que los dermatólogos insistan que los pacientes visiten regularmente a los ginecólogos para los exámenes habituales.

Interacciones de drogas.

La rifampicina y griseofulvina son los únicos agentes antiinfecciosos que han demostrado interaccionar con los COC.  Aumentan el metabolismo de COC a través la vía del citocromo p450 (CYP) 3A4.  No hay evidencia para soportar una verdadera interacción entre COC y los antibióticos comúnmente usados en el acné vulgar.  Estudios publicados en dermatología no han encontrado diferencias en porcentajes de embarazo entre mujeres que tomaban antibióticos y COC de las que tomaban COC sólos.  Algunas drogas antiepilépticas incluyendo carbamacepina y fenitoina también interactúan con COC a través del CYP 3A4 y presentan un incremento en la falla de COC.

Cómo se prescribe la combinación de anticonceptivos orales para tratar el acné.

Aunque los COC pueden ser un tratamiento efectivo para el tratamiento del acné y pueden ofrecer a los pacientes beneficios para la mejoría del acné, rara vez sirven como monoterapia.  En la práctica, se prescriben comúnmente en combinación con retinoides tópicos, peróxido de benzoilo y antibióticos.  Frecuentemente, las mujeres habían recibido éstas terapias tradicionales con inadecuada mejoría previo al inicio de COC.  Cualquier mujer con acné, sin contraindicaciones, puede beneficiarse con el uso de COC.  El autor los utiliza en mujeres que quieren anticoncepción o regulación del ciclo menstrual temprano en el tratamiento.  En otras mujeres y adolescentes, el autor usa COC cuando la terapia tradicional no controló adecuadamente el acné, cuando el acné es cíclico y se corresponde con el ciclo menstrual, y en pacientes que se quejan de extrema oleosidad y/o se contempla el uso de isotretinoína.  La mayoría de éstas pacientes no tienen signos clínicos de hiperandrogenismo, y no es necesaria la evaluación de laboratorio previo al inicio de COC.  Las mujeres con signos/síntomas de hiperandrogenismo, incluyendo hirsutismo e irregularidades menstruales, deberían estudiarse con evaluación de laboratorio previo al inicio de la terapia de COC.  Una evaluación de laboratorio debería incluir dosaje de tetosterona total y libre,  sulfato de dehidroepiandrosterona, LH, y hormona folículoestimulante.

Los COC pueden ser un complemento importante al régimen de tratamiento de una mujer con acné si no tiene contraindicaciones para recibirlo.  Los efectos anti-androgénicos mejoran el acné y ofrecen a las pacientes femeninas varios beneficios.

Como otras medicaciones, tienen efectos adversos potenciales que pueden asociarse con el uso de COC.  Los dermatólogos deberían hacerse expertos al prescribir éstas medicaciones aprendiendo los riesgos potenciales y beneficios y seleccionar al paciente adecuadamente.  Con su uso apropiado, los COC pueden ser efectivos, seguros, y bien tolerados en el tratamiento del acné vulgar.

Deberían los dermatólogos prescribir los contraceptivos hormonales para el acné?

La respuesta es absolutamente si.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

Uno de los factores primarios que contribuyen al desarrollo del acné vulgar es el exceso de sebo.  Las glándulas sebáceas y la excreción de sebo es regulada, al menos en parte, por las hormonas androgénicas.  Los tratamientos del acné que bloquean éste efecto androgénico incluyen la espironolactona y la combinación de contraceptivos orales COC.  Hay tres COC aprobados por la FDA para tratar el acné moderado.  La selección de la paciente se realiza con una historia clínica adecuada y determinación de la presión arterial.  Es importante advertir a los pacientes sobre los efectos adversos de COC y establecer las expectativas apropiadas en lo que se refiere a la mejoría del acné.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello