Introducción
Streptococcus pneumoniae es la causa más común la meningitis bacteriana en los Estados Unidos y en muchos países en todo el mundo. A pesar de la terapia antimicrobiana efectiva, la meningitis por neumococo sigue siendo altamente letal y deja secuelas a largo plazo. La vacuna neumocócica conjugada ha tenido un efecto importante sobre la incidencia de la enfermedad por neumococo en los Estados Unidos, no sólo protege a los niños inmunizados, sino que también proporciona protección a los niños y adultos no inmunizados a través de la inmunidad de grupo, resultantes de la reducción de la transmisión del S. pneumoniae en niños. El Comité Asesor de Prácticas de Inmunización recomienda vacunar a todos los niños de 2 a 23 meses de edad y a los niños de 24 a 59 meses de edad que estén en mayor riesgo de enfermedad neumocócica de los Estados Unidos. En el año 2006, se estimó que la cobertura de la vacuna antineumococcica 7 valente (PCV7) en niños 19 a 35 meses de edad sobrepasaba el 68%.
En estudios sobre enfermedad por neumococo en lactantes y niños, se encontró un descenso considerable en la incidencia de la meningitis por neumococo. Whitney y cols., encontraron una reducción del 56% en la incidencia de meningitis neumocócica en niños menores de 24 meses de edad en 2001, en comparación con Kaplan y cols., que encontraron una incidencia de casos de meningitis que disminuyó al 59% entre 1994-2000 y 2002. Para investigar más el efecto de la PCV7, se examinó la tendencia en la meningitis neumocócica en niños y adultos entre 1998 y 2005.
Métodos
El personal activo de vigilancia bacteriana trabajó en forma rutinaria en contacto con hospitales y laboratorios de referencia, para la notificación sobre los casos aislados. Auditorías periódicas de los registros de laboratorio garantizaron la verificación de los casos. Se normatizaron los formularios para la información, incluyeron características demográficas, síndromes clínicos, y los datos de la enfermedad, los cuales fueron completados para cada paciente identificado. Los casos neumocócicos aislados fueron recogidos y enviados a laboratorios de referencia para serotipificación y pruebas de sensibilidad.
La definición de caso de meningitis neumocócica fue el aislamiento de S. pneumoniae en líquido cefalorraquídeo o el diagnóstico clínico de la meningitis por neumococo aislado de otro sitio normalmente estéril, por lo general en sangre. Fueron incluidas sólo las personas que residen en aéreas de vigilancia bacteriana activa.
Se incluyeron pacientes con meningitis neumocócica con fechas del 1 de enero de 1998, al 31 de diciembre de 2005, que se produjeron en ocho de sitios de vigilancia. En el año 2005, la vigilancia de estas zonas representó un estimado de 18.484.432 personas.
Pruebas
Los aislamientos se sometieron a serotipificación con el uso de la reacción de quellung en el CDC o en el Laboratorio de Salud Pública de Minnesota. La prueba de sensibilidad a los antimicrobianos fue testeada por el CDC, el Laboratorio de Salud Pública de Minesota, o la Universidad de Texas. Los aislamientos fueron clasificados como sensibles, de sensibilidad intermedia o resistentes según concentraciones inhibitorias mínimas. Los neumococos aislados con sensibilidad intermedia o resistentes fueron considerados no sensibles. La suceptibilidad antibiótica se realizó para la penicilina, meropenem, rifampicina, levofloxacina, cefotaxima, cloranfenicol y vancomicina. Se agruparon aproximadamente 90 serotipos de S. pneumoniae, que fueron identificados sobre la base de las propiedades serológicas de la cápsula polisacárida. Se clasificaron los neumococos en uno de los tres grupos de serotipos. Los serotipos PCV7 fueron los que acertaron los serotipos incluidos en la vacuna Todos los otros serotipos, incluyendo 19A, fueron designados como serotipos no - PCV7.
Análisis Estadístico
Se utilizó SAS (versión 9.1, SAS Institute) para analizar los datos. Las tasas de meningitis neumocócica se expresaron como el número de casos por cada 100.000 personas, se calcularon con el uso de los datos específicos para la edad de la Oficina del Censo de EE.UU. (1998-2000) y específica de la edades de las estimaciones de la población post censo (2001-2005).
Debido a la PCV7 se licenció en 2000, los cambios en la incidencia de la meningitis neumocócica se evaluaron durante el período de 2 años, comparando las tasas después de períodos de 1998-1999 con el tasa en el período 1998-1999, por medio de a la utilización de los riesgos relativos. Estos riesgos se informaron como los cambios de porcentajes ([riesgo relativo - 1] × 100) de las tasas entre los dos períodos, con los valores de p asociados. Los porcentajes se compararon con el uso de la Prueba de Fisher, y se examinaron las tendencias con el uso de la prueba de tendencia de Cochran-Armitage. Todos los subgrupos los análisis fueron pre-especificados. Los valores de p inferior a 0,05 se consideraron para indicar importancia estadística, y no fueron ajustados para pruebas múltiples.
Resultados
Se identificaron 1379 casos de meningitis neumocócica durante el período de estudio. Las edades de los pacientes variaron de 2 días a 93 años. La media de edad de los niños fue de 15 meses y de los de los adultos de 53 años. La tasa de letalidad fue del 8,4% entre los niños, y 22,3% entre los adultos. Los adultos con meningitis neumocócica que eran VIH-positivos y aquellos que eran VIH-negativos diferían significativamente con respecto a la edad (mediana, 43 vs 54 años, P <0,001), sexo (hombres, 69,0% frente a 49,4%, P <0,001), y etnia (negro 71,0% vs 26,7%; P <0,001). Las tasas de letalidad fueron similares para los Los adultos VIH-negativos y VIH-positivos (23,0% y 20,7%, P = 0,83). Las agrupaciones serotipo de los aislados no difirieron significativamente según el estado de la enfermedad por VIH del paciente. En general, las tasas de meningitis neumocócica se redujeron en un 30,1% entre el período de referencia 1998-1999 y 2004-2005, de 1,13 a 0,79 casos por cada caso de 100.000 personas (P <0,001). Entre los pacientes menores de 2 años de edad, las tasas de meningitis disminuyeron en un 64,0% entre 1998-1999 y 2004-2005, mientras que entre los de 65 años de edad o de de más edad, las tasas disminuyeron en un 54,0% (P <0,001 para ambos comparaciones). Los niños de 2 a 4 años de edad y de 5 a 17 años de edad, eran muy pocos casos para establecer conclusiones firmes acerca de las tendencias. Entre los pacientes 18 a 39 años de edad, se produjo una disminución en la tasa de meningitis de un 28,1% entre 2004-2005 y 1998-1999 (P = 0,10). En el análisis de las tendencias del porcentaje de pacientes con algún serotipo según la edad (PCV7, PCV7 relacionados, o no PCV7), no fue encontrado un resultado significativo.
Entre todos los diferentes grupos de edad, la incidencia de neumococo en la meningitis causada por los serotipos de la PCV7 se redujo de 0,66 casos por 100.000 personas en 1998-1999 a 0,18 casos por 100.000 en 2004-2005 (una disminución del 73,3%, P <0,001). En cinco de los seis grupos de edad examinados, la incidencia de de la PCV7 meningitis serotipo disminuyó de manera significativa entre 1998-1999 y 2004-2005, con un porcentaje que disminuyó desde a un 92,8% de la población objetivo a un 61,6% entre las personas que eran 40 a 64 años de edad. Había muy pocos casos para los pacientes de 5 a 17 años de edad con enfermedad de serotipo PCV7 para llegar a conclusiones válidas.
Además del descenso del 83,5% en la tasa de casos relacionados con la PCV7 dentro de la población objetivo de la vacuna (niños de <2 años de edad), entre las personas que tenían 65 años de edad o más, hubo una reducción significativa de la tasa de casos relacionados con la PCV7 (una disminución de del 65,6%, P = 0,07). Los serotipos no PCV7 para todos los grupos de edad, aumentaron las tasas de enfermedad significativamente de 0,32 casos a 0,51 casos por 100.000 personas desde el periodo 1998-1999 al 2004-2005 (un aumento del 60,5%, P <0,001). Aunque este incremento fue impulsado principalmente por un aumento del 275% entre los niños menores de 2 años de edad (P = 0,001), también aumentos significativos en la tasa de meningitis por serotipos no-PCV7 fueron también se encontrados entre los niños de 2 a 4 años de edad (P = 0,001), y en adultos de 40 a 64 años (un aumento de del 68,1%, P = 0,005). Un aumento no significativo de 75,6% en la tasa de no-PCV7 meningitis fue la observada entre los adultos de 18 a 39 años de edad (P = 0,07).
En el subgrupo VIH-negativos, a partir de 1998-1999 a 2004-2005, la número de casos de la enfermedad de serotipo PCV7 aumento de caso de 0,14 a 0,24 casos por 100.000 personas para adultos de 18 a 39 años de edad (un aumento de 67,1%, P = 0,15) y de 0,41 a 0,54 casos por cada caso, 100.000 personas de las 40 a 64 años de edad (un aumento del 31,9%, P = 0,22).
También se examinaron las tendencias en la incidencia de la La meningitis neumocócica causada por las cepas no-específica de la PCV7. De 1998-1999 a 2004-2005, la tasa de la enfermedad de serotipo 19A aumentó de 0,02 a 0,08 casos por cada 100.000 casos de personas (P <0,001), y la tasa de la enfermedad de serotipo 22F aumento de la 0,03 a 0,08 por 100.000 personas (P = 0,003). Las tasas de enfermedad de los serotipos 11, y 35B fue mínimo, pero estos cambios se no fueron significativos. Cambios en los porcentajes de casos causados por los serotipos específicos y la proporción del total de casos causados por los PCV7 serotipos 11A, 16F, 19A, 22F, y 35B aumentaron significativamente entre 1998-1999 y 2004-2005 Los aumentos relacionados con los serotipos de 19A y 22F fueron particularmente notables: el serotipo 19A representaron el 1,5% (5 casos) del número total en 1998-1999, pero el 11,1% (28 casos) en 2004- 2005 (P <0,001). Asimismo, el porcentaje del número total de casos que se debieron a serotipo 22F aumentó de 2,4% (8 casos) en 1998-1999, y al 10,3% (26 casos) en 2004-2005 (p <0,001).
La meningitis causada por cepas no sensibles a la penicilina, meropenem, cefotaxima se redujeron significativamente entre 1998-1999 y 2004-2005.Tendencias en la enfermedad causada por cepas no susceptibles a cloranfenicol no fueron examinados por el pequeño número de estas cepas. En general, el 27,8% de los aislamientos fueron no susceptibles a la penicilina, 5,7% al cloranfenicol, 16,6% al meropenem, y el 11,8% a la cefotaxima.
En 2004-2005, los porcentajes de aislamientos que eran de sensiblidad intermedia y resistentes a la penicilina fueron del 17,5% y del 9,9%, respectivamente, al cloranfenicol del 0,0% y 4,4%, al meropenem del 4,0% y 7,5%, y a la cefotaxima del 6,3% y 2,8%. Todos los aislados fueron sensibles a vancomicina, y más de 99,0% de los aislados fueron sensibles a la levofloxacina y rifampicina.
Un total de 40,8% de PCV7 aislados y el 33,1% de la PCV7 relacionadas con aislamientos no fueron sensibles a la penicilina. Los porcentajes más bajos de la PCV7-serotipo aislamientos no susceptibles a cloranfenicol, meropenem y cefotaxima fueron de 8,4%, 28,0% y 20,3%, respectivamente. Del mismo modo, el porcentaje de la PCV7 relacionados y no PCV7 aislamientos que no fueron sensibles a cloranfenicol, meropenem o cefotaxima no excedieron el 14,9%.
La proporción de cepas no susceptibles a la penicilina en 2005 fue significativamente más alto que en el 2003 (P = 0,04). Descensos significativos fueron encontrados en el porcentaje de los aislamientos no susceptibles a meropenem y cefotaxima durante el período de estudio de (P <0,001 y p = 0,003, respectivamente). Para ambos antibióticos, la proporción de cepas no susceptibles fue mayor en 2005 que en 2004, pero de manera no significativa (P = 0,33 y P = 0,51, respectivamente). Los aislamientos de no-PCV7 no fueron susceptibles a la penicilina, meropenem y cefotaxima, y aumentaron entre 1998-1999 y 2004- 2005 (P <0,001, P = 0,05 y P = 0,01, respectivamente).
Discusión
Estos datos muestran que las tasas generales de meningitis por neumococo disminuyeron considerablemente, pasando 1998-1999 a 2004-2005. Resultados similares a estudios anteriores, muestran una disminución del 64% en la incidencia de meningitis en el período de estudio en los niños menores de 2 años de edad. También se encontró que la incidencia de serotipos de enfermedad por PCV7 disminuyó significativamente, un 73% y 32%, respectivamente, entre todos los pacientes. La incidencia de la enfermedad por los serotipos PCV7 disminuyó significativamente en casi todos los grupos de las edades examinados. Las tasas de enfermedad por serotipos no PCV7 enfermedad aumentaron significativamente, un 61%, durante el período de estudio.
Los datos de vigilancia indican que la rutina la vacunación de los niños pequeños con PCV7 ha causado disminuciones significativas en la incidencia de todos los la enfermedad neumocócica invasiva, no sólo en la edad grupo objetivo, sino también entre los niños mayores y adultos. El estudio actual confirma que este efecto se mantiene para la meningitis neumocócica, especialmente para niños menores de 2 años de edad y los adultos de 65 años de edad o más. Recientemente, Whitney y col. encontraron que la eficacia de una o más dosis de la vacuna contra la enfermedad causada por serotipos de la vacuna fue del 96% en niños sanos, la eficacia contra la la meningitis, en particular, fue también del 96%. Para los serotipos del mismo serogrupo, la eficacia contra el serotipo 6A fue aproximadamente del 75%, y no había pruebas de protección contra el serotipo 19A.
A pesar de que no se encontró ningún cambio significativo en la tasa de meningitis de serotipo 6A general, la tasa de meningitis del serotipo 19A aumentó significativamente durante el período de estudio, esto se apoya en la falta de efectividad de la vacuna contra este serotipo. Una explicación de la aparente falta de reducción de la tasa de la meningitis neumocócica causada por el serotipo 6A es que algunos de los aislados y clasificados como 6A podrían ser en realidad 6C.
Varios estudios de la enfermedad neumocócica encontraron que las tasas de antibióticos resistentes para enfermedad neumocócica invasiva se redujeron tanto en niños pequeños, como en personas de edad después de la introducción de la PCV7. Esta observación es probablemente debido al hecho de que la introducción de las vacunas conjugadas, condujeron a una reducción en las tasas de transporte en la nasofaringe, y de la enfermedad causada por neumococos no sensibles a la penicilina.
Asimismo, en el estudio, nos encontramos con una disminución sustancial en la incidencia de la meningitis neumocócica debido a la los serotipos que son no susceptibles a los antibióticos, lo que indica un fuerte efecto en la salud pública de la PCV7 no susceptibles a las infecciones. Sin embargo, si la vacunación trae como resultados que un nuevo grupo de serotipos colonice la nasofaringe, una exposición sostenida a los antibióticos pueden promover un mayor desarrollo de falta de sensibilidad a la penicilina entre los serotipos no-PCV7. De hecho, los modelos matemáticos han predicho que los altos niveles de exposición a los antibióticos puede limitar el éxito de la vacuna antineumocócica conjugada.
Además, la resistencia a los antibióticos sigue siendo una grave preocupación para los médicos que tratan la meningitis neumocócica, ya que no todos los fármacos pueden alcanzar concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. También se encontró que aunque los casos no sensibles a penicilina se producen principalmente entre los serotipos de la PCV7 aislados, los porcentajes de aislamientos de varias serotipos de PCV7 no son susceptibles a la penicilina, han aumentado con el tiempo. Este estudio tiene varias limitaciones, los datos utilizados en este análisis fueron recolectados a través de la abstracción de los registros médicos. Por lo tanto, puede haber inconsistencias, debido a las diferencias en los registros médicos de los sitios.
Estos datos proporcionan una fuerte evidencia de la prestación de la PCV7 en la reducción de las tasas de meningitis por neumococo, incluyendo las causadas por cepas no susceptibles a los agentes antimicrobianos. La disminución en la las tasas de enfermedades representan un efecto directo de la vacuna dentro de la población inmunizada, así como un beneficio indirecto resultante de la transmisión disminuyó neumococos PCV7 en los niños y adultos no inmunizados. A pesar de estos descensos, el reciente aumento de en la proporción de la meningitis neumocócica no susceptible a los antibióticos indica que la resistencia a los antimicrobianos es un preocupación clínica. Dado que la meningitis neumocócica sigue siendo altamente letal, las medias de prevención adicional son necesarias.
Comentario
Debido a la preocupación médica que generan las infecciones neumococicas invasivas, sobre todo por su alta mortalidad, es hora de replantearse las indicaciones de la vacuna antineumococica en la población general, o la posibilidad de incluir esta u otras nuevas vacunas antineumococias (que llevan menos tiempo en el mercado) dentro del calendario oficial. Así permitiendo obtener beneficios locales, logrados a través de permitir el acceso a este tipo de inmunización a toda la población.
♦ Traducción objetiva y comentario: Dr. Fernando Torres