Introducción
En general, luego una artroplastia total de cadera o de rodilla, suele utilizarse la profilaxis con agentes anticoagulantes durante al menos 10 días. Sin embargo, se encontró que luego de este tipo de cirugía, la profilaxis prolongada por 5 semanas es más eficaz para reducir la incidencia de tromboembolismo venoso tanto sintomático como asintomático. Se demostró que las trombosis venosas profundas se presentan tras la suspensión de la tromboprofilaxis a corto plazo.
Sobre la base de diversos metanálisis, se propuso que los pacientes que reciben una tromboprofilaxis prolongada luego de someterse a una artroplastia total de cadera presentan una reducción de los eventos tromboembólicos venosos sin experimentar un incremento del riesgo de hemorragias graves. A partir de estos hallazgos, se la incluye como una recomendación de grado 1A en las normas del American College of Chest Physicians para el tratamiento de estos pacientes.
En la actualidad, las opciones de tromboprofilaxis son limitadas. Si bien las heparinas de bajo peso molecular reducen los eventos tromboembólicos, son de administración subcutánea, por lo que se requiere el adecuado entrenamiento del paciente o de la persona responsable de su cuidado para aplicar el fármaco en el domicilio. Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, tienen efectos farmacológicos impredecibles e interacciones con los alimentos y con otros fármacos, y su administración exige controles estrictos y frecuentes. Además, se observó un mayor incremento de la incidencia de hemorragias graves con los antagonistas de la vitamina K que con las heparinas de bajo peso molecular.
El rivaroxabán es una droga de administración oral que inhibe en forma directa al factor Xa. Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 80% y sus concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2.5 a 4 horas. Se halló una importante correlación entre los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del rivaroxabán, por lo que se sugirió que 10 mg diarios son una dosis adecuada en estudios de investigación de fase 3.
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, multinacional, a doble ciego, denominado RECORD1 (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism 1), con el propósito de evaluar la eficacia y la seguridad del rivaroxabán, y compararlas con las de la enoxaparina en la tromboprofilaxis de los pacientes que se someten a una artroplastia total de cadera.
Métodos
Pacientes
El estudio incluyó a sujetos de ambos sexos a partir de los 18 años que tuvieran programada una artroplastia total de cadera electiva. Los criterios de exclusión fueron: necesidad de una artroplastia bilateral de cadera; embarazo; amamantamiento; hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia; contraindicaciones para la profilaxis con enoxaparina; imposibilidad de realizar una flebografía bilateral; enfermedad hepática; deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/minuto); tratamiento concomitante de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana con inhibidores de la proteasa; compresión neumática intermitente programada, o requerimiento de terapia anticoagulante que no pudiera suspenderse.
Diseño del estudio y fármacos
Los pacientes seleccionados se asignaron en forma aleatoria para recibir ya sea 10 mg diarios de rivaroxabán o 40 mg/día de enoxaparina sódica por vía subcutánea. La profilaxis con rivaroxabán se inició 6 a 8 horas después del cierre de la herida quirúrgica. La enoxaparina comenzó a administrarse 12 horas antes de la intervención, para continuar con una aplicación 6 a 8 horas luego del cierre de la herida. Posteriormente, estos fármacos se administraron cada 24 horas (rango 3 a 39). La fecha de la cirugía se consideró como el día 1. Además, todos los participantes del estudio recibieron comprimidos o inyecciones de placebo.
El día posterior a la administración de la última dosis del fármaco en estudio, los pacientes debieron someterse a una flebografía bilateral (día 36 [rango 30 a 42]) y 30 a 35 días después, efectuar una visita de seguimiento.
Medición de los resultados
La evaluación de los resultados estuvo a cargo de un comité central independiente cuyos miembros desconocían a qué grupo se había asignado cada paciente.
El criterio principal de valoración del estudio fue la combinación de cualquier trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP) no fatal o muerte por cualquier causa, hasta los 36 días (rango 30 a 42).
El criterio de valoración secundario fue la tromboembolia venosa grave (TVP proximal, TEP no mortal o defunciones relacionadas con el tromboembolismo venoso). Otros criterios de valoración fueron la incidencia de TVP (tanto proximal como distal), la frecuencia de tromboembolias venosas sintomáticas durante el tratamiento y el seguimiento (30 a 35 días luego de la última dosis del fármaco en estudio) y las defunciones acaecidas durante el período de seguimiento.
Se utilizó la flebografía bilateral para evaluar la presencia de TVP a los 36 días (rango 30 a 42) o antes de este lapso en los casos sintomáticos. Ante la presunción de TEP, se realizó una tomografía computarizada helicoidal y una gammagrafía pulmonar de perfusión-ventilación. Se solicitó la autopsia de los pacientes que fallecieron.
El criterio principal de valoración de seguridad fue la incidencia de hemorragias graves que se iniciaran durante el período de tratamiento, es decir, tras la administración de la primera dosis de la medicación en estudio y hasta 2 días luego de la última dosis de ésta. Se consideraron las hemorragias como graves cuando conducían a la muerte del paciente, se presentaban en un órgano importante, se requería una nueva cirugía, producían un descenso de la hemoglobina de al menos 2 g/dl o se asociaban con la necesidad de transfusión de 2 o más unidades de sangre.
Otros criterios de valoración de seguridad fueron las hemorragias leves y las complicaciones hemorrágicas de la herida.
Se controlaron los niveles de enzimas hepáticas y los eventos cardiovasculares a lo largo del estudio y durante el período de seguimiento. Se tuvieron en cuenta todos los eventos cardiovasculares ocurridos hasta 1 día calendario después de la última dosis de la medicación en estudio.
Análisis estadístico
Por medio del presente estudio, los investigadores intentaron comprobar la hipótesis nula de que el rivaroxabán era menos eficaz que la enoxaparina en la población por protocolo. En caso de demostrar la no inferioridad del rivaroxabán, se realizaba un segundo análisis a fin de determinar si éste era más eficaz que la enoxaparina en la población por intención de tratar modificada.
El análisis de seguridad incluyó a todos los sujetos que habían recibido al menos una dosis de la medicación en estudio. La evaluación de tromboembolismo venoso grave involucró a todos los participantes en los que se pudieran valorar las venas proximales por medio de una flebografía.
Con respecto al análisis principal de eficacia, los investigadores tuvieron en cuenta la no inferioridad en la población por protocolo y la superioridad en la población por intención de tratar modificada. Se utilizaron los coeficientes de ponderación de Mantel-Haenszel con el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95% bilateral para calcular la diferencia entre los índices de incidencia entre ambos grupos. Las pruebas de no inferioridad y de superioridad se llevaron a cabo a partir del IC 95%.
Con respecto a los umbrales de las pruebas de no inferioridad, los márgenes absolutos de los criterios principales de valoración de eficacia y de tromboembolismo venoso grave fueron de 3.5% y de 1.5%, respectivamente. El estudio se dirigió a una muestra de 4 200 pacientes.
El análisis de la diferencia en la incidencia de hemorragias graves entre ambos grupos se efectuó de la misma manera que el de eficacia. Se utilizaron métodos descriptivos apropiados para evaluar los resultados de seguridad. La prueba de Cochran-Mantel-Haenszel permitió realizar las comparaciones con respecto al sexo y otras variables categóricas entre los 2 grupos. Se utilizó un análisis de varianza para comparar las variables continuas. Los valores de p fueron bilaterales, con un índice de error de tipo I del 5%.
Resultados
Poblaciones del estudio
Entre febrero de 2006 y marzo de 2007, se seleccionaron 4 591 individuos en 27 países. Se incluyeron 3 029 sujetos en la población por protocolo y 3 153 en la población por intención de tratar modificada. Las causas de exclusión fueron similares en ambos grupos, al igual que las características demográficas y quirúrgicas. La media de la duración de la profilaxis fue de 33.4 días en el grupo rivaroxabán y de 33.7 días en el grupo enoxaparina (población de seguridad).
Resultados de eficacia
En la población por protocolo, se observó que el principal resultado de eficacia se presentó en 13 de 1 537 sujetos (0.8%) del grupo rivaroxabán y en 50 de 1 492 pacientes (3.4%) del grupo enoxaparina (reducción del riesgo ponderado en el grupo rivaroxabán 2.5%; IC 95% 1.5 a 3.6). Por otro lado, los eventos tomboembólicos venosos graves se presentaron en 2 de 1 622 individuos (0.1%) del grupo rivaroxabán y en 29 de 1 604 (1.8%) sujetos que recibían enoxaparina (reducción del riesgo ponderado en el grupo rivaroxabán 1.7 %; IC 95% 1 a 2.4). Así, quedó demostrada la no inferioridad del rivaroxabán respecto de la enoxaparina.
En la población por intención de tratar modificada, el principal resultado de eficacia se presentó en 18 de 1 595 pacientes (1.1%) del grupo rivaroxabán y en 58 de 1 558 (3.7%) del grupo enoxaparina (reducción del riesgo ponderado 2.6 %; IC 95% 1.5 a 3.7; p < 0.001; reducción del riesgo relativo 70%; IC 95% 49 a 82; p < 0.001).
Además, 4 de 1 686 individuos (0.2%) del grupo rivaroxabán sufrieron tromboembolismo venoso grave frente a 33 de 1 678 sujetos (2%) del grupo enoxaparina (reducción del riesgo ponderado 1.7 %; IC 95% 1 a 2.5; p < 0.001; reducción del riesgo relativo 88%; IC 95% 66 a 96; p < 0.001). De esta manera, quedó demostrada la superioridad del rivaroxabán respecto de la enoxaparina.
Los pacientes incluidos en el análisis de seguridad de ambos grupos presentaron similares índices de tromboembolismo venoso sintomático. En el transcurso del tratamiento, se informaron 4 muertes en la población de seguridad de cada grupo (0.2%). En el grupo rivaroxabán, 2 de las muertes se consideraron posiblemente relacionadas con el tromboembolismo venoso, mientras que en el grupo enoxaparina, sólo una de ellas se asoció con ese evento.
Durante el período de seguimiento, hubo 1 caso de TVP proximal sintomática y 1 muerte sin relación aparente con el tromboembolismo venoso en el grupo rivaroxabán, mientras que en el grupo enoxaparina, 3 individuos experimentaron TVP proximal sintomática y 1 presentó TVP distal.
Resultados de seguridad
La incidencia de hemorragias graves fue baja en ambos grupos. En los pacientes que recibieron rivaroxabán, hubo un evento hemorrágico mortal que se presentó antes de la administración de la primera dosis y una hemorragia intraocular que se resolvió sin necesidad de suspender el tratamiento.
Se observó una incidencia combinada de hemorragias graves y de eventos hemorrágicos de menor gravedad aunque clínicamente significativos del 3.2% (70 de 2 209 pacientes) en el grupo rivaroxabán y de 2.5% (56 de 2 224 individuos) en los sujetos que recibieron enoxaparina (incremento absoluto del riesgo ponderado 0.6%; IC 95% -0.4 a 1.6). No hubo diferencias significativas con respecto a la frecuencia de las complicaciones de la herida quirúrgica entre ambos grupos.
El número de sujetos que requirieron transfusiones y la mediana del volumen de sangre de los drenajes posquirúrgicos fueron también similares en ambos grupos de tratamiento.
Otras observaciones
La cantidad de eventos adversos fue similar en los 2 grupos. Se observó un incremento significativo de los niveles de alanina aminotransferasa durante el tratamiento en 43 de 2 128 pacientes (2%) del grupo rivaroxabán y en 57 de 2 129 (2.7%) en el grupo enoxaparina. Todos los casos se resolvieron hacia el final del período de seguimiento.
Se informó un caso de elevación concomitante de los niveles de alanina aminotransferasa y de bilirrubina en cada uno de los grupos. El incremento de las concentraciones de transaminasas se resolvió con la administración continua de rivaroxabán y con la suspensión de la enoxaparina de acuerdo con un criterio preestablecido. Durante el estudio, los eventos cardiovasculares se presentaron en 13 sujetos del grupo rivaroxabán y en 9 de los que recibieron enoxaparina, mientras que en el período de seguimiento, se registraron 8 eventos en 7 de los pacientes tratados con rivaroxabán y 1 en el grupo enoxaparina.
Discusión
Por medio del presente estudio, se demostró que el rivaroxabán fue significativamente más eficaz que la enoxaparina en la prevención de eventos tromboembólicos venosos. Los pacientes del grupo rivaroxabán presentaron una reducción del riesgo absoluto de TVP, TEP o muerte por cualquier causa del 2.6% (reducción del riesgo relativo 70%) y una disminución del riesgo absoluto de tromboembolismo venoso grave del 1.7% (reducción del riesgo relativo 88%), al compararse con los que recibieron enoxaparina.
La mayor eficacia del rivaroxabán no se asoció con el aumento de la incidencia de eventos hemorrágicos. En este estudio, se informó un menor número de hemorragias graves que en investigaciones previas, lo cual puede deberse, en parte, a las diferentes definiciones utilizadas. El 50% de los sujetos que se someten a una artroplastia de cadera suelen requerir transfusión de 2 o más unidades de sangre. No hubo diferencias significativas con respecto a la evolución de los eventos hemorrágicos y a la incidencia de alteración de las enzimas hepáticas entre ambos grupos.
El análisis de eficacia excluyó a los pacientes que no tuvieron una adecuada evaluación para descartar la presencia de TVP. El 67% de los participantes de este estudio se incluyeron en la población por protocolo. Se reclutaron más de 4 500 sujetos a fin de mantener el poder estadístico del estudio, ya que el número de flebogramas válidos fue menor de lo que se esperaba.
Se llevaron a cabo diversos análisis de sensibilidad para evitar que los datos no obtenidos afectaran el poder del estudio o que sesgaran los resultados. Los autores concluyeron que una dosis oral diaria de 10 mg de rivaroxabán fue significativamente más eficaz que la administración subcutánea diaria de 40 mg de enoxaparina para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes que se sometieron a una artroplastia de cadera. La toxicidad de ambos fármacos fue similar.