Desarrollo

Los síndromes paraneoplásicos son un grupo de síndromes causados por la neoplasia pero no producido por infiltración local o diseminación metastásica.

Son raros (1-7.4% de los pacientes con cáncer), y probablemente subdiagnosticados.  Sin embargo, es importante diagnosticarlo porque pueden representar un signo temprano de una neoplasia oculta; pueden confundirse con otras enfermedades y confundir el tratamiento, y pueden ser un indicador pronóstico.  Investigar éstos síndromes puede proveer un mejor entendimiento de la biología del tumor.

El cáncer oral es la sexta forma más común de cáncer en el mundo.  La incidencia está en aumento y afecta a personas jóvenes, particularmente mujeres.

El carcinoma de células escamosas (SCC) ocupa más del 90% de los tumores primarios de la cavidad oral.  El restante 10% son tumores de glándulas salivares malignos intraorales, melanomas, sarcomas de mandíbula y tejidos blandos (incluyendo sarcoma de Kaposi), y linfomas no Hodgkin.  No se considerarán los síndromes paraneoplásicos de tumores secundarios de la boca.

La búsqueda primaria se realizó de tres bases de datos (PubMed, Scopus y EMBASE) e incluyó cada síndrome paraneoplásico de tumores orales primarios de los últimos 20 años.

Ferlito y col clasificaron los síndromes paraneoplásicos originados de tumores de cabeza y cuello en seis categorías, endócrinas, dermatológicas, vascular y hematológica, reumatológica, ocular y neurológica (tabla 1).

Tabla 1: Resultados de la revisión de síndrome paraneoplásico de tumores primarios de la cavidad oral.

Clasificación de los síndromes paraneoplásicos

Síndromes endócrinos

• Síndrome de producción inapropiada de hormona antidiurética
• Hipercalcemia
• Síndrome de hipercalcemia-leucocitosis
• Producción ectópica de gonadotropina coriónica humana B

Síndromes dermatológicos

• Bazex
• Sweet
• Triple palma
• Pénfigo
• Pitiriasis rotunda

Síndromes vasculares y hematológicos

• Reacción leucemoide-neutrofílica
• Tromboflebitis del seno venoso cerebral
• Isquemia digital

Síndrome reumatoide

• Dermatomiositis.
• Miopatía necrotisante

Síndromes oculares

• Degeneración retiniana autoinmune

Síndromes neurológicos

• Degeneración cerebelar aguda

• Enfermedades endócrinas

Síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH)

SIADH es una hiponatremia hipo-osmolar, con la presencia de excesiva natriuresis (mayor o igual a 20 mmol/L), una osmolaridad urinaria alta (comparada con el plasma).  No hay edema, la función renal, adrenal y tiroidea están dentro de los rangos de referencia.  La inhabilidad de excretar orina diluida causa hipo-osmolaridad.  Los fluidos hipotónicos extracelulares entran en las neuronas, explicando los síntomas neurológicos, que incluyen dolor de cabeza, confusión mental e hipereflexia.

La incidencia de SIADH es del 3% en cánceres de cabeza y cuello y es mayor en cánceres de la cavidad oral (7.5%).  Un tercio de los pacientes con cáncer oral tienen un incremento significativo de la concentración de hormona antidiurética (ADH) preoperatorio, y pueden mostrar signos de SIADH si se administran excesivas cantidades de fluidos.

El SIADH tiene muchas causas, unas pocas de las cuáles son paraneoplásicas.

En el contexto de cáncer, el SIADH puede raramente relacionarse a la producción ectópica de ADH por el tumor o posiblemente de un factor liberador de ADH.

Otros mecanismos incluyen compromiso del nervio vago o de la glándula pituitaria.  Se sabe que el tratamiento del cáncer puede precipitar un SIADH.

Los factores de riesgo incluyen la histología (SCC), compromiso de la cavidad oral, y fumadores.  El SIADH puede preceder la presentación del cáncer por semanas o meses.

La cura definitiva es el manejo de la enfermedad subyacente (el tumor).  Los casos leves pueden tratarse con restricción de fluidos y los casos más severos con demeclociclina o litio.  Si esto falla, se indican los fluidos hipertónicos y furosemida.

Los síntomas de SIADH son leves y transitorios.

Hipercalcemia

La hipercalcemia se define como la elevación del calcio sérico por encima de 2.54 mmol/L, se clasifica en tres grupos: hiperparatiroidismo primario, invasión local e hipercalcemia humoral de malignidad.  Sólo la última, la más común, es paraneoplásica.

La hipercalcemia es un hallazgo común entre los pacientes con cáncer (30%).  Para los cánceres orales la incidencia es mucho menor (5%).

La hipercalcemia puede deprimir el sistema nervioso central y causar debilidad muscular, anormalidades cardíacas, alteraciones gastrointestinales, y falla renal.

El 80% de los pacientes con hipercalcemia con tumores sólidos tienen concentraciones detectables de la proteína relacionada con la hormona paratiroide (PTH-rP) o incremento de las concentraciones en plasma. 

La producción ectópica de PTH (particularmente por el carcinoma de células pequeñas) puede inducir hipercalcemia, pero no ha sido reportado en cáncer oral.  Las interleuquinas (IL 1-IL6), el factor de crecimiento transformante (TGF)-alfa, TNF y los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) se excretan por ciertos tumores y han demostrado inducir hipercalcemia.

Casi todas las series notaron que el inicio de de hipercalcemia estaba asociado con enfermedad avanzada (estadío 4) y poca expectativa de vida.  El objetivo del tratamiento es mejorar la calidad de vida, pero no su expectativa.

El objetivo del tratamiento médico es corregir el incremento de la actividad osteoclástica y de la resorción calcio por los riñones.  Inicialmente debería rehidratarse al paciente para manejar la calciuresis.  A largo plazo están indicados los bifosfonatos.  Para un paciente enfermo agudo, la calcitonina es la droga de elección.  En el tratamiento de la hipercalcemia son efectivas bajas dosis de plicamicina, mitramicina o galio, aunque con serios efectos adversos.

Síndrome de hipercalcemia-leucocitosis

La asociación de hipercalcemia y leucocitosis ha sido confirmada en una larga serie de cáncer de pulmón, y en pequeñas series de cáncer oral, su incidencia es del 2.2%.

Tanto la hipercalcemia como la leucopenia son signos independientes de enfermedad avanzada e indican un pronóstico pobre. El factor de necrosis tumoral alfa secretado es el responsable de la leucocitosis y de la hipercalcemia.

Producción ectópica de HCG- beta

Se ha reportado el caso de un hombre de 47 años que presentó un SCC pobremente diferenciado secretando HCG-Beta.  El tumor recurrió a las semanas del postoperatorio, y durante los estadios terminales el paciente presentó ginecomastia.  La HCG Beta estaba presente en el suero y en la muestra con la tinción.

La HCG-Beta es generalmente producida por el carcinoma oral.

• Enfermedades dermatológicas

Síndrome de Bazex

El síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica) es raro y se presenta como erupciones cutáneas psoriasiformes.  Todos los pacientes se presentan con uno o más de los siguientes hallazgos: lesiones pápuloescamosas, hiperpigmentación, paroniquia, uñas distróficas o queratodermia.  Las lesiones son atípicamente localizadas, tienen una coloración violeta-azulada y son resistentes a la terapia convencional.

Bazex define 3 estadíos de la enfermedad: estadio 1 caracterizado por lesiones psoriasiforme pobremente diferenciadas que involucran el hélice de las orejas, nariz, uñas, dedos de maños y pies y los pliegues ungueales se hacen distróficos.  El estadío 2 se caracteriza por el compromiso de regiones más grandes y de zonas proximales.  Se afectan las palmas y plantas, mejillas con queratodermia de color violáceo, con la parte central respetada.  El estadío 3 se caracteriza por compromiso de piernas, rodillas, muslos y brazos.

Bazex predomina en hombres, es altamente específico de malignidad interna faringe, laringe, y pulmón, precede el diagnóstico de cáncer en dos tercios de los pacientes en 12 meses.  La única cura definitiva es el tratamiento del tumor subyacente.  Histológicamente, los hallazgos son una mezcla de los hallados en psoriasis, liquen plano, lupus cutáneo, y erupciones de drogas, incluyendo hiperqueratosis, acantosis, paraqueratosis, y un infiltrado linfocítico perivascular.  Está involucrada la epidermis y la dermis.  La patogénesis es poco entendida.

Síndrome de Sweet

El síndrome de Sweet es una dermatosis neutrofílica aguda caracterizada por presentarse como lesiones eritematosas asimétricas típicamente localizadas en dermis superior.  Se caracteriza por fiebre y neutrofilia, y las lesiones se distribuyen asimétricamente.  Es común la patergia cutánea.

El síndrome de Sweet se caracteriza por varias lesiones extracutáneas que afectan hueso, sistema nervioso central, ojos, orejas, riñones, intestino, corazón, pulmón, boca, músculos y bazo.

Los principales criterios de síndrome de Sweet son inicio abrupto de lesiones con predominio de infiltración de neutrófilos en la dermis, sin vasculitis.  Los criterios menores son signos de infección, inflamación y respuesta al tratamiento.  Afecta a hombres y mujeres por igual.

El síndrome de Sweet presenta tres formas: idiopática, inducida por drogas y paraneoplásica.  El 21% de los pacientes con síndrome de Sweet tienen cáncer (mayormente hematológicos).

Esta enfermedad precede el diagnóstico de cáncer en dos tercios de los casos en 1 mes.

Las interleuquinas (IL-1,IL-3, IL-6, e IL-8), G-CSF, factor estimulante de colonias granulocítica-macrofágica (GM-CSF) e interferón podrían participar en parte en el desarrollo de malignidad asociada a síndrome de Sweet.  Los corticoides sistémicos, ioduro de potasio o la colchicina son los tratamientos principales.

Síndrome de la triple palma

En éste síndrome las palmas y plantas se engrosan, tomando un aspecto aterciopelado.  Se asocia con acantosis nigricans y es un signo de malignidad interna en el 94% de los casos.  En el 48%, la triple palma precede el diagnóstico de cáncer.

Pénfigo

El pénfigo se presenta como erosiones difusas y ulceraciones de la piel.  Involucra la mucosa oral, y se extiende a la superficie de los labios.  Si la paraneoplasia es severa, puede complicarse con bronquitis obliterante.  Generalmente se asocia con linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica.

• Enfermedades hematológicas y vasculares

Reacción leucemoide neutrofílica

Leucocitosis con proteina C reactiva y hematocrito normal en ausencia de infección es una condición paraneoplásica rara.  Se caracteriza por la presencia de células blancas inmaduras y puede acompañarse de hipereosinofilia y prurito, y su incidencia en pacientes con tumores orales es del 4.9%.

Este síndrome puede resultar de la invasión directa de la médula ósea por metástasis o por producción de factores de crecimiento por el tumor.  Sólo el último mecanismo es paraneoplásico.  El G-CSF es comúnmente secretado por el tumor (en 62% de las series de tumores orales y faríngeos).

Tromboflebitis del seno venoso cerebral

Ellie y col (tabla 1) describen el caso de un hombre de 45 años quien presentó un SCC de la lengua.  Se negó al tratamiento y a los 3 meses presentó tromboflebitis del seno venoso cerebral.

Isquemia digital

Buch y col reportaron un caso (tabla 1) de un hombre de 72 años que presentó 2 SCC orales, que se complicaron con isquemia digital que respondió a la simpatectomía.

•Síndromes reumatoides

Dermatomiositis

La dermatomiositis es una miopatía idiopática inflamatoria proximal.  La dermatomiositis paraneoplásica típicamente afecta a hombres en la edad media de la vida, y el 25% de los pacientes tienen malignidad asociada.

Sugiyama y col reportaron un caso (tabla 1) de un hombre de 19 años que presentó una historia de 6 meses de dermatomiositis antes de diagnosticarse un SCC oral.

Tabla 2: Presentación, incidencia y especificidad de cánceres de síndromes paraneoplásicos en pacientes con tumores primarios orales.  

SIADH: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.  CNS: sistema nervioso central. AML: leucemia mieloide aguda.  NHL: linfoma no Hodgkin; CLL: leucemia linfática crónica. B-HCG: gonadotropina coriónica humana B.  SCC: carcinoma de células escamosas.

Miopatía necrotizante

La miopatía necrotizante paraneoplásica se caracteriza por un inicio rápido (meses) de debilidad proximal, simétrica, que conduce a incapacidad funcional severa.  Se asocia con varios tumores sólidos.

• Síndromes oculares

Retinopatía autoinmune por cáncer

La degeneración retiniana autoinmune puede desarrollarse en pacientes que presentan una pérdida de visión repentina o subaguda.  En una serie larga, el 27% presentaba cáncer (más frecuentemente de piel, pulmón y pecho), y un paciente presentaba carcinoma de la lengua.

Esta condición precede al diagnóstico de cáncer en la mitad de los casos.

• Síndromes neurológicos

Degeneración cerebelar subaguda

Generalmente está precedida por un pródromo que puede incluir mareos, visión doble, nauseas y vómitos.  Unos pocos días o semanas después se desarrolla, disartria, disfagia y ataxia.

La etiología de los síndromes paraneoplásicos es diversa y poco entendida.  La hipótesis más común incluye la producción de hormonas.  La secreción de hormona símil- PTH, B-HCG, o G-CSF por el tumor es común en el SCC oral.

Los profesionales de la salud y cirujanos de cabeza y cuello deben tener presentes éstos síndromes.  Es importante reconocerlos ya que pueden ser un síntoma de una malignidad subyacente.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

El objetivo de éste estudio fue revisar todos los síndromes paraneoplásicos de tumores primarios de la cavidad oral.  Los síndromes paraneoplásicos de la cavidad son un grupo heterogéneo.  La mayoría de los síndromes ocurren con carcinomas de células escamosas y su etiología está pobremente entendida.  Es importante reconocer a los síndromes paraneoplásicos para buscar el tumor subyacente si no está diagnosticado.

Tabla 2: Presentación, incidencia y especificidad de cánceres de síndromes paraneoplásicos en pacientes con tumores primarios orales.

 ♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello