El carcinoma hepatocelular (CH) es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo y también en el Reino Unido. Los datos de población muestran que la incidencia estandarizada de la edad aumentó de 1,4 a 3,9/100.000 personas entre 1975 y 2006. La cirrosis hepática es el principal factor predisponente - 80-90% de los casos derivan de una hepatopatíá crónica. Por otra parte, en los estudios de cohorte de pacientes con cirrosis, el CH es la causa principal de muertes relacionadas con el hígado.

¿Qué predispone a las personas al carcinoma hepatocelular?

En todo el mundo, las tasas de CH se correlacionan con la infección generalizada de hepatitis B en Asia y África y de hepatitis C en los países occidentales y Japón. Estas infecciones virales son las causas más comunes de enfermedad hepática que predisponen al CH.

Los portadores de la hepatitis B crónica (seropositivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B) tienen un riesgo 100 veces mayor de desarrollar CH que las personas sanas. En aquellos que también tienen cirrosis, la incidencia anual de CH es superior al 2%; el riesgo se relaciona con la carga viral. La aflatoxina B1 es una micotoxina producida por Aspergillus que contamina los granos, en particular en África occidental y China. Cuando se ingiere, actúa como un factor de riesgo aditivo, como lo demuestran los estudios caso-control usando marcadores bioquímicos de exposición. Un estudio comprobó que el riesgo relativo de desarrollar CH en portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B con aumento las concentraciones de metabolitos urinarios de la aflatoxina B1 era de 5,13 en comparación con aquellos sin esas concentraciones aumentadas.

En los países occidentales y Japón, la infección por hepatitis C es el factor de riesgo más común: el 20-30% de las personas con hepatitis C crónica desarrollará cirrosis, con una incidencia anual de CH de 3-5%. El consumo excesivo de alcohol en personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C aumenta 2 a 4 veces la posibilidad de cáncer.

Las co-infecciones virales (como la hepatitis B y D, o la hepatitis B y C) aumentan más el riesgo; en los pacientes infectados por el VIH, en quienes la hepatitis C es la responsable de la mayoría de las enfermedades hepáticas,  el CH causa el 25% de las muertes relacionadas con enfermedades del hígado.

No se han hecho estimaciones exactas del riesgo para otras causas de cirrosis, pero la enfermedad hepática alcohólica, la hemocromatosis y el hígado graso no alcohólico son las más importantes. Los factores de riesgo independientes de cáncer de hígado incluyen la edad, el sexo masculino, y el síndrome metabólico, en particular en obesos y diabéticos. En los estudios poblacionales, la diabetes se asocia con un riesgo 2 a 3 veces mayor de desarrollar CH. Un gran estudio prospectivo de cohorte realizado en EE.UU. comprobó que el cáncer de hígado es uno de los cánceres cuya mortalidad es mayor en las personas obesas.
 
¿Cómo se presenta y cuál es el pronóstico?

Los pacientes pueden permanecer asintomáticos hasta que el cáncer es avanzado y los síntomas de la enfermedad hepática (dolor en el hipocondrio derecho, ictericia, ascitis, várices esofágicas, hemorragia digestiva, trombosis de la vena porta o encefalopatía) se hacen evidentes. Se debe sospechar el CH en los pacientes con enfermedad hepática crónica y descompensación inesperada. 

Los resultados varían, pero son escasos. Un estudio de 28 pacientes asintomáticos (tumor ≤ 5 cm.) identificados por un programa de pesquisa comprobó que el tamaño del tumor se duplicó al cabo de 1 mes a 1 año (mediana, 117 días). Un estudio de observación halló una supervivencia media de 17 meses en 102 pacientes con cirrosis y carcinoma no resecable manejado con tratamiento sintomático. Dentro de este grupo, los mejores predictores pronósticos fueron  la presencia de síntomas relacionados con el cáncer y la invasión vascular o la diseminación extrahepática. Para los pacientes asintomáticos sin un fenotipo invasivo del cáncer, la supervivencia a 1, 2 y 3 años fue del 80%, 65% y 50%, respectivamente.

En general, los datos hallados en la literatura apoyan las siguientes declaraciones:

• El mejor resultado en pacientes con enfermedad hepática clase Child-Pugh A no tratados y cáncer solo es un 20% de supervivencia a los 5 años.

• El pronóstico de los pacientes con CH no resecable es malo. En una revisión sistemática, la supervivencia a los 1 y 2 años de los pacientes no tratados asignados al grupo control en 25 ensayos controlados y aleatorizados varió del 10% al 72% y del 8% al 0%, respectivamente.

• Las personas con tumores asintomáticos multinodulares sin invasión vascular o diseminación extrahepática tienen una supervivencia media de alrededor de 16 meses.

• Los pacientes con enfermedad en fase terminal y una elevada carga tumoral tienen una supervivencia media de 3 meses.

Los sistemas de estadificación varían. La mayoría se basa en las características del tumor, el estado de salud del paciente y la función hepática y se utilizan para brindar una orientación en el manejo de la enfermedad. El sistema Okuda tiene en cuenta los factores tumorales (tamaño) y de la función hepática (ascitis, albúminemia, bilirrubinemia) y se utiliza en la enfermedad avanzada. En cambio, la clasificación por puntaje utilizando el Cancer of the Liver Italian Program considera 5 variables de pronóstico independientes:

1) la cirrosis de clase Child-Pugh

2) el tamaño del tumor

3) el número de lesiones

4) la presencia o ausencia de trombosis de la vena porta

5) las concentraciones séricas de la α-fetoproteína.

El sistema de estadificación clínica del cáncer usado en Barcelona reconoce que la enfermedad en estadio temprano la supervivencia se correlacionan negativamente con la hipertensión portal y con concentraciones de bilirrubina >27 mmol /l; para las etapas intermedias, la variable significativa es la presencia de un tumor nodular grande mientras que para la enfermedad avanzada, son importantes el deterioro del estado funcional (síntomas y funciones con respecto al estado ambulatorio y la necesidad de atención) y la presencia de infiltración vascular.

¿Son necesarios los programas de pesquisa?

La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Sociedad Japonesa de Hepatología recomiendan la vigilancia ecográfica cada 6 meses de pacientes con cirrosis y -otros grupos de alto riesgo
 

Los especialistas en CH del Reino Unido están a favor de los estudios de pesquisa, con el objetivo de reducir la mortalidad relacionada con el cáncer, a pesar de la posibilidad de generar ansiedad y de las imperfecciones de la radiología, sobre todo para los tumores pequeños.

¿Qué evidencia apoya la detección?

En China, un ensayo controlado asignó al azar a 18.816 pacientes con positividad para la hepatitis B, de 35 a 59 años, a un examen (α-fetoproteína y ecografía cada 6 meses) o la atención habitual. La muerte por CH fue menor en el grupo sometido a pesquisa (83,2 vs. 131,5 por 100.000). Sin embargo, el cumplimiento fue inferior al 60%, el estudio carecía de un análisis por intención de tratar, el resultado fue cegado y la generalización del estudio es cuestionable. El modelo también ha sido utilizado para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la vigilancia. En el Reino Unido, la vigilancia cada 6 meses de las personas con cirrosis, mediante la ecografía y las determinaciones de α-fetoproteína, fueron rentables con un modelo de análisis de decisión. Los datos del modelo muestran un riesgo individual anual de alrededor del 1,5% para el desarrollo del CH, la vigilancia es efectiva en términos de años de vida salvados y es rentable si los costos son inferiores a 50.000 dólares por año de vida salvada.

Los datos descriptivos apoyan la idea de que el cribado mejora la supervivencia en los pacientes con riesgo de CH, que el cáncer se diagnostica temprano y que el acceso al tratamiento es mejor en estos pacientes. En una cohorte japonesa de vigilancia ambulatoria, sólo el 1,4% de los 243 CH detectados por los estudios de 1.431 pacientes con hepatitis C crónica tenía más de 3 cm.

¿Qué evidencia apoya las modalidades de detección?

Una revisión sistemática halló 6 estudios que evalúan la exactitud de la ecografía para el CH en cualquier etapa y 13 estudios específicos sobre el inicio de la enfermedad. La vigilancia ecográfica detecta a la mayoría de los tumores con una sensibilidad combinada del 94%, pero con una sensibilidad inferior al 63% al comienzo de la enfermedad. Cuando se tienen fácil acceso a la ecografía, la α-fetoproteína no es una determinación rutinaria, ya que no identifica casos adicionales y la hepatitis crónica puede afectar sus concentraciones. El puno de corte informado es de 20 mg/l, aunque un gran estudio de casos control constató que en este valor, la sensibilidad fue del 60% y la especificidad del 90,6%.

Confirmación del diagnóstico 

Para confirmar la malignidad en un hígado cirrótico es necesario reunir la información dada por las imágenes radiológicas, la tomografía computarizada con contraste, la  resonancia magnética y la ecografía. A menudo, este proceso es coordinado por equipos multidisciplinarios, un enfoque validado por los datos de la observación. La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas aconseja que la confirmación por medio de imágenes esté basada basa en el tamaño del nódulo.

Nódulos mayores de 2 cm.

Las imágenes pueden establecer en forma segura el diagnóstico sin necesidad de una biopsia. Es suficiente identificar los signos característicos mediante al menos 2 técnicas—la ecografía, la tomografía computarizada o la resonancia magnética.  Alternativamente, si la α-fetoproteína es >200 mg /l, tampoco es necesaria la biopsia, siempre que el aspecto radiológico del tumor sea sugestivo de CH, como puede ser un nódulo grande o una enfermedad multifocal hepática con hipervascularidad arterial.

Nódulos de 1-2 cm.
 
Si el aspecto del nódulo es típico de CH—hipervascularidad con lavado de la fase venosa portal—utilizando 2 técnicas dinámicas, la lesión debe ser tratada como tal. Si los resultados no son característicos o las diferentes evaluaciones radiológicas de la irrigación sanguínea de la lesión focal no son convincentes, puede ser necesaria la biopsia.

Los riesgos de la biopsia del tumor son la hemorragia y la diseminación por el trayecto de la aguja—un meta-análisis comprobó  que la siembra tumoral ocurrió después de las biopsias, en un 2,7%. Un estudio evaluó prospectivamente la precisión de la ecografía con contraste y de la resonancia magnética dinámica para el diagnóstico de los nódulos <2 cm. detectados durante la vigilancia ecográfica. Se informó que el diagnóstico puede quedar establecido sin una biopsia siempre que  ambas pruebas fueran concluyentes, pero que la sensibilidad de estos criterios no invasivos fue sólo del 33%.

Nódulos menores de 1 cm.

Estos nódulos tienen que ser vigilados mediante ecografía, cada 3 a 6 meses. Si pasados 2 años de vigilancia ecográfica no se han producido cambios, se aconseja retornar la vigilancia de rutina.

¿Cuáles son las opciones terapéuticas?

El tratamiento con intención de curar comprende la cirugía o la ablación del tumor local. La quimioembolización y la quimioterapia oral tienen como objetivo prolongar la supervivencia, pero no la curación. Son importantes la etapa de diagnóstico, la gravedad de la enfermedad hepática subyacente y el riesgo de desarrollar un CH en el futuro.

A pesar de las numerosas publicaciones existentes, un grupo de especialistas sólo halló 80 ensayos controlados y aleatorizados sobre el tratamiento, de los cuales dos tercios tenían un diseño metodológico subóptimo.

¿Cuando es adecuada la cirugía?

El tratamiento es más exitoso después de la resección o el trasplante con intención curativa. Las series de casos multicéntricos y bases de datos muestran que la resección se asocia con una supervivencia del. 50% a los 5 años y una tasa de recurrencia del 70%. En los  pacientes sin cirrosis, el tamaño tumoral no es importante pero en presencia de cirrosis, el resultado es mejor para los pacientes sin hipertensión portal y los tumores en etapa muy temprana (<2 cm.) como así ciertos pacientes con tumores <5 cm.

El trasplante hepático no solo se indica por el cáncer sino también por la enfermedad hepática subyacente. Un estudio de observación muy importante mostró que el trasplante puede tratar con éxito el CH dando lugar a los criterios de Milán para el trasplante - un tumor único ≤5,0 cm. o, 2 o 3 tumores ≤3,0 cm. Los pacientes que no cumplen estos criterios todavía pueden ser buenos candidatos para el trasplante, y primero se podrían utilizar tratamientos alternativos como un "puente" para el trasplante.

¿Cuáles son las alternativas a la cirugía?

Cuando la cirugía no es apropiada, o el cáncer está en su etapa inicial, la mejor opción a nivel local puede ser el tratamiento destructivo. La ablación por radiofrecuencia mediante una corriente alterna de alta frecuencia o por la inyección directa percutánea con etanol, con expectativas curativas. En los pacientes con tumores pequeños, ensayos controlados y aleatorizados y una revisión sistemática han demostrado que la ablación por radiofrecuencia es superior a la ablación percutánea con etanol, con una supervivencia del 74% a los 5 años.

La quimioembolización transarterial, en la que el cáncer multifocal es tratado mediante  quimioterapia liberada angiográficamente, combinada con la embolización arterial de los vasos que alimentan el tumor no es curativa. Solo consigue una supervivencia promedio de 19-20 meses en ensayos controlados. Un meta-análisis de estos ensayos mostró un aumento de la supervivencia de 2 años, con un riesgo relativo de 0,53 , comparado dicho tratamiento con el mejor tratamiento de soporte, lo que se traduce en un aumento medio de la supervivencia de 16 a 20 meses. Este enfoque es una opción para los pacientes que no son candidatos para la resección, el trasplante o la ablación por radiofrecuencia, y puede ser útil como un puente para el trasplante. Las contraindicaciones relativas son la trombosis de la vena porta, la trombocitopenia, o la insuficiencia hepática manifiesta.

¿Cuáles son los nuevos tratamientos disponibles?

Se han desarrollado agentes  quimioterapéuticos nuevos, como así han aparecido regímenes de tratamiento adyuvante con radioterapia. El soraafenib es un inhibidor de la multicinasa con actividad antiproliferativa y antiangiogénica. La fase III del estudio multicéntrico SHARP, un estudio doble ciego aleatorizado y controlado de 602 pacientes con CH avanzado investigó la acción del sorafenib comparada con el placebo. Los pacientes no eran elegibles para el tratamiento locorregional y tenían la función hepática bien preservada (clase A Child-Pugh). La supervivencia global fue de 10,7 meses en el grupo de sorafenib y de 7,9 meses en el grupo placebo (índice de riesgo en el grupo de sorafenib, 0,69). Sin embargo, en la actualidad, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica ha considerado que el uso del sorafenib no es rentable.

¿Cómo se maneja la recurrencia?

La recurrencia del CH después de la resección o la ablación local se clasifica en precoz (semanas a meses) o tardía (>2 años). La recurrencia precoz normalmente es el resultado del tratamiento inicial incompleto o la presencia de micrometástasis, mientras que la recurrencia tardía se atribuye a nuevos cánceres. Los marcadores de recurrencia precozn son invasión tumoral microvascular o macrovascular y, en menor medida, el tamaño del tumor. No existen predictores bien definidos de recurrencia tardía, aunque un informe mostró el potencial que tiene la expresión de genes del tejido hepático no tumoral que rodea al tumor para predecir el riesgo de recurrencia. En estos casos se desconoce cuáles son las mejores intervenciones y, habitualmente, se ofrece el tratamiento multimodal sobre la base de la antigüedad, el tamaño y el sitio de recidiva, así como la experiencia local.

¿Se puede prevenir esta enfermedad?

Como son los médicos de cabecera quienes más identifican a los pacientes en la etapa temprana de su hepatopatía crónica, especialmente la infección por hepatitis B o C, el desarrollo de cáncer se puede prevenir. La eficacia de la prevención de esta enfermedad mediante la vacunación contra la hepatitis B está en estudio; en Taiwán se ha informado una reducción de la incidencia del CH asociada a la vacunación universal neonatal contra la hepatitis B. Otro estudio aleatorizado de 651 pacientes con cirrosis compensada por hepatitis B comparó el tratamiento con lamivudina con el placebo. Tras una seguimiento promedio de 32 meses, se hizo diagnóstico de CH en el 3,9% del grupo lamivudina y el 7,4% en el grupo control. En un análisis combinado de 20 estudios sobre el tratamiento de la hepatitis C (4.700 pacientes), el análisis de 14 estudios (n = 3.310) halló tasas de respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral y encontró una reducción del riesgo de CH en los pacientes con erradicación del virus, en comparación con los no respondedores.

Algunos ejemplos de investigaciones en curso

Perfeccionamiento de la tecnología de detección

• Determinación de la utilidad de marcadores tumorales no-clásicos, como el α-fetoproteína fracción reactiva de la aglutinina de la lenteja (AFP-L3) y la des-carboxiprotrombina.

• Identificación de marcadores tumorales séricos totalmente nuevos mediante la evaluación proteómica.

Métodos histológicos para mejorar el diagnóstico y la predicción de los resultados
 
• Marcadores moleculares de carcinoma hepatocelular muy precoces y la biología del tumor.

• Perfiles de expresión de los genes de expresión de los tumores hepáticos y adyacencias y predicción de la respuesta al tratamiento y la recurrencia.

Optimización de los tratamientos

• Braquiterapia local. Por ejemplo, radioembolización con microesferas de itrio-90.

• Inmunoterapia. Por ejemplo, vacuna contra los tumores no-clásicos, como la AFP-L3 y la des-carboxiprotrombina.

♦Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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