Introducción
Los eventos isquémicos cardíacos se producen como consecuencia de la ruptura de la placa ateromatosa; esto puede suceder en forma espontánea en los síndromes coronarios agudos o bien de manera mecánica durante las intervenciones coronarias percutáneas (ICP). En ese proceso están involucradas tanto la activación como la agregación plaquetarias. La colocación de stents coronarios conlleva un riesgo incrementado de trombosis aguda y subaguda. Para prevenir estas complicaciones, se utilizan esquemas de terapia antiagregante dual con aspirina y tienopiridinas. Estas últimas bloquean la activación y agregación plaquetarias mediante la inhibición del receptor P2Y12 ADP. Hay tres drogas dentro de este grupo, la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel. Habitualmente, en las ICP se utiliza el clopidogrel porque este agente presenta un bajo riesgo de alteraciones hematológicas. Los autores recuerdan que los resultados del estudio CREDO sugieren que el clopidogrel debe ser administrado entre 6 h y 15 h antes del procedimiento para reducir los eventos asociados con éste. Por otro lado, se ha observado una variabilidad importante del efecto del clopidogrel entre sujetos sanos y los que se someten a una ICP, y se ha constatado que algunos individuos tienen una respuesta mínima a este fármaco, lo que ha generado el concepto de resistencia al clopidogrel. Para estos pacientes persiste la necesidad de un antiagregante plaquetario eficaz en el contexto de la ICP.
El prasugrel es un nuevo agente antiagregante que en estudios preclínicos ha demostrado mayor potencia y menor tiempo para el inicio de acción que el clopidogrel. En estudios de fase 1 en sujetos sanos, se observó una mayor inhibición de la agregación plaquetaria y una menor frecuencia de resistencia a la tienopiridina con 60 mg de prasugrel en comparación con 300 mg de clopidogrel. La hipótesis primaria de este estudio fue que el plasugrel es tan seguro como el clopidogrel en relación con la incidencia de hemorragias luego de la ICP.
Métodos
Se incluyeron hombres y mujeres no embarazadas en un rango etario de 18 a 75 años, con indicación de ICP electiva o de urgencia, y con un porcentaje de estenosis coronaria superior al 60% de la luz del vaso. Se excluyeron los pacientes con ICP como tratamiento inicial del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) o los que se encontraban dentro de las 24 h de la terapia fibrinolítica; también, los que tenían una estenosis de la arteria coronaria izquierda menor o igual al 50%, una lesión en la vena safena, una fracción de eyección ventricular menor del 30%, diversos factores de riesgo de hemorragias, enfermedad neurológica y terapias concomitantes con otros anticoagulantes, entre otros.
El estudio JUMBO-TIMI-26 fue multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego, con doble simulación y controlado con comparador activo. Luego del cateterismo diagnóstico, los pacientes se aleatorizaron para recibir prasugrel en una dosis mínima de 40 mg iniciales, seguido de 7.5 mg diarios (grupo PDM); en una dosis intermedia, de 60 mg iniciales seguido de 10 mg/día (grupo PDI); en una dosis alta, de 60 mg iniciales seguido de 15 mg/día (grupo PDA), o bien la dosis estandarizada de clopidogrel: 300 mg de carga seguido de 75 mg/día (grupo C). Todos los pacientes recibieron 325 mg de aspirina durante el estudio.
El seguimiento posterior al procedimiento fue de 29 a 35 días; se realizaron recuentos hematológicos completos, y la creatina quinasa se determinó a las 4 a 8 horas y a las 12 a 24 horas siguientes a la intervención y también ante la aparición de cualquier síntoma de isquemia miocárdica.
El criterio principal de valoración fue la presencia de hemorragia no relacionada con la cirugía de bypass (CABG) a los 30 días, definida como una variable compuesta por la hemorragia leve (disminución de la hemoglobina en 3 a 5 mg/dl), la hemorragia grave (reducción de la hemoglobina superior a 5 mg/dl) y la trombólisis en infarto de miocardio (TIM). Los autores consideraron como eventos adversos cardíacos graves (EACM) la muerte por todas las causas, el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular (ACV), la isquemia miocárdica con hospitalización y la trombosis venosa total o subtotal.
El análisis estadístico se realizó sobre la base de intención de tratar. Para la comparación de los resultados de las variables primaria y secundaria se utilizó la prueba exacta de Fischer o la prueba de log rank. Para las demás variables, los autores aplicaron las pruebas de chi cuadrado o el análisis de la varianza.
Resultados
Se incluyeron en total 904 pacientes, los que se distribuyeron de la siguiente forma: 199 en el grupo PDM, 200 en el grupo PDI, 251 en el PDA y 254 en el grupo C. El 93.7% de los pacientes terminaron el estudio. Las características basales de los distintos grupos fueron similares; el 77% de los participantes fueron hombres, la edad promedio fue de 60 años, la comorbilidad más frecuente fue la diabetes (27%) y el 40% de los pacientes tenía angina inestable. La ICP se llevó a cabo en el 99% de los sujetos incluidos.
La incidencia de hemorragia en todos los grupos fue baja: 0.7% de los pacientes tuvo hemorragia grave y en 1.1% esta complicación fue leve. El 68% de los episodios hemorrágicos se relacionaron con la instrumentación de la ICP y el sitio más frecuente fue la zona de acceso vascular. En general, la hemorragia grave tuvo baja incidencia en los sujetos asignados a las drogas en estudio (0.5% en los tratados con prasugrel en comparación con 0.8% en aquellos tratados con clopidogrel) y la variable primaria compuesta no fue significativamente diferente entre los grupos. El requerimiento de transfusiones también fue bajo con los dos fármacos (0.9% en los pacientes medicados con prasugrel en comparación con 1.1% en los que recibieron clopidogrel). Los autores informan que la eficacia fue superior en los enfermos que recibieron prasugrel, en los que se informó un 7.2% de EACM en comparación con un 9.4% en los asignados a recibir clopidogrel, pero aclaran que esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Se encontraron tendencias no significativas a la disminución de la incidencia de IM y de trombosis venosa. El efecto del tratamiento fue estratificado en relación con otras variables como la edad, el sexo, el antecedente de tabaquismo o de uso de aspirina, la indicación de ICP o si ésta fue de urgencia o programada, pero no se hallaron diferencias significativas entre los que recibieron prasugrel y aquellos que recibieron clopidogrel.
Discusión
Los autores informan que este trabajo es el primero en utilizar un agente antiagregante nuevo, el prasugrel, en pacientes sometidos a ICP de urgencia o programada. El estudio involucró la evaluación de diferentes esquemas de dosis de inicio y de mantenimiento de prasugrel en comparación con la dosis estándar de clopidogrel.
Los autores explican que el estudio fue diseñado para evaluar el riesgo de hemorragia asociado con el uso de plasugrel, y no para detectar eficacia clínica. Por ello, el número de pacientes no tuvo el poder estadístico para detectar diferencias clínicamente significativas en la eficacia. Los resultados del estudio permiten concluir que el tratamiento con prasugrel en pacientes sometidos a ICP se asoció con una baja incidencia de hemorragias. La tasa de hemorragia grave o leve y la necesidad de transfusiones fue similar al comparar los dos fármacos. Los autores señalan que esto permite plantear la realización de nuevos estudios clínicos orientados a evaluar la eficacia clínica del prasugrel.
En opinión de los autores, el estudio tiene limitaciones en cuanto al poder estadístico necesario para comparar la eficacia de los tratamientos.
Los expertos concluyen señalando que los agentes antiagregantes plaquetarios del grupo de las tienopiridinas son una herramienta eficaz para complementar la terapia farmacológica asociada con la ICP. El prasugrel es una nueva droga dentro de este grupo, que tiene un comienzo de acción más rápido y una mayor inhibición de la agregación plaquetaria que el clopidogrel. El estudio demostró que el prasugrel y el clopidogrel, administrados en el contexto de la ICP, tuvieron incidencias de hemorragia similares, y este es el fundamento del planteo de un estudio de fase 3.