La amoxicilina es una penicilina semisintética con un espectro de acción mayor que el de la penicilina G, de allí la denominación de espectro ampliado o amplio espectro. Este antibiótico difiere de la ampicilina por la presencia de un solo radical hidróxilo en posición del radical fenilo. Su actividad in vitro es similar a la de la ampicilina, pero se absorbe mejor cuando se administra por vía bucal, inclusive presenta mayor estabilidad en un medio ácido. Las concentraciones sanguíneas máximas son dos a dos y media veces superiores a las que se logran con una dosis similar de ampicilina, y los alimentos no disminuyen su absorción.

Por otro lado, la excreción urinaria de amoxicilina es mayor que la de la ampicilina. Los efectos secundarios de la amoxicilina son similares a los que se observan con la ampicilina, aunque la diarrea puede ser menos común. En cuanto a su actividad antibacteriana, abarca bacterias Gram positivas y Gram negativas como la E. coli, algunas cepas de Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae y los géneros Salmonella y Shigella. No es penicilinasa resistente, de manera que no es efectiva contra estafilococos productores de penicilinasa, resistentes a las otras penicilinas.

Con la introducción de la amoxicilina en 1972, se fue incrementando la resistencia de algunas bacterias a estos antibióticos, tanto a nivel hospitalario como fuera del mismo. Esto encaminó a los investigadores a buscar la forma de mantener vigente el antibiótico, uniéndolo a un inhibidor de las enzimas que producían la inactivación de dicho compuesto. Surge así la combinación de la amoxicilina y el ácido clavulánico.

Ácido clavulánico

El ácido clavulánico es una sustancia originada por los cultivos del Streptomyces clavuligerus, y como lo hemos referido anteriormente, es un inhibidor de las betalactamasas. Su núcleo es similar al de la penicilina, pese a que un anillo oxazolidínico ha sustituido a su anillo original tiazolidínico. Presenta una actividad antibacteriana débil, sin embargo, es un poderoso inhibidor de las betalactamasas generadas por bacterias como: Staphylococcus aureus, enterobacteriáceas, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae y Bacteroides fragilis.

La capacidad inhibitoria del ácido clavulánico se debe a la semejanza estructural que mantiene con las penicilinas y cefalosporinas. La acción de inhibición que ejerce es de tipo progresivo e irreversible y tiene una afinidad por las betalactamasas considerablemente mayor que la de los antibióticos betalactámicos, lo que constituye una propiedad esencial en un buen inactivador suicida.

El ácido clavulánico actúa de la siguiente forma: se introduce a través de la pared bacteriana, y en el caso de los bacilos Gram negativos, encuentra a las betalactamasas en el espacio periplásmico y se une al centro catalítico de éstas, con lo cual se desencadena una reacción química que origina un compuesto inactivo, enzima-ácido clavulánico, lo que da por resultado la destrucción de la betalactamasa y la del ácido clavulánico, por lo que también se le denomina inhibidor suicida.

Así mismo, el ácido clavulánico posee la propiedad de inhibir betalactamasas tanto de bacterias Gram positivas como de Gram negativas, lo que le permite inhibir principalmente a las penicilinasas, aunque es más limitada su acción sobre las enzimas que hidrolizan a las cefalosporinas. El ácido clavulánico se absorbe bien cuando se suministra por vía oral y también puede administrarse en forma parenteral. Se ha combinado con amoxicilina
en preparados orales (augmentina) y con ticarcilina por vía parenteral (timentima).

La asociación se efectúa entre la amoxicilina en forma de trihidrato y el ácido clavulánico como sal potásica (clavulanato de potasio), en una proporción de 2:1 y 4 a 1, respectivamente (125 mg/31.25 mg y 250 mg/62.5 mg). Estudios in vitro e in vivo han asegurado que esta combinación fortalece la actividad bactericida del antibiótico y amplía su espectro de acción a gérmenes Gram positivos y Gram negativos (Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Branhamella catarrhalis), incluyendo a aquellos que por formación de betalactamasas se han hecho resistentes
a la amoxicilina sola.

En una investigación sobre el efecto de la betalactamasa estafilocóccica frente a la amoxicilina sola y frente a la combinación de la amoxicilina con ácido clavulánico a dos concentraciones diferentes, se demostró que cuando la amoxicilina se enfrenta sola, son destruidos por la enzima 8 mg/L; por el contrario, al estar presente el ácido clavulánico, hay una pérdida inicial de amoxicilina que cesa rápidamente, sin degradación ulterior del antibiótico. La concentración del ácido clavulánico existente determina la cantidad de pérdida inicial.

Un aumento en la concentración de ácido clavulánico de 2 a 4 mg/ml incrementa su capacidad de inhibición competitiva y, por lo tanto, las defensas de la amoxicilina. En otros estudios se revela la acción protectora que el ácido clavulánico ejerce sobre la amoxicilina frente a las betalactamasas de S. aureus y las de gérmenes Gram negativos.

Farmacocinética de la combinación amoxicilina/ ácido clavulánico

La amoxicilina es absorbida adecuadamente en el tracto gastrointestinal y presenta el nivel máximo en suero entre los 60 a 90 minutos. Aproximadamente 90% de la dosis oral administrada se absorbe determinando un nivel pico en suero, el cual es directamente proporcional a la dosis suministrada. El ácido clavulánico también es absorbido apropiadamente en el tracto gastrointestinal y muestra los niveles máximos en suero entre los 40 a 120 minutos. Cuando ambas drogas son utilizadas juntas, demuestran concentraciones séricas eficaces y tienen una vida media dentro del mismo rango reportado cuando cada una es ingerida por separado.

En un estudio realizado por Witkowsky en 1982, se determinó que las cinéticas de la amoxicilina y el clavulanato potásico son habitualmente las mismas tras la administración de ambos compuestos individuales o en combinación. La absorción de la amoxicilina y del ácido clavulánico en los adultos no es afectada por la ingestión simultánea de alimentos, leche o antiácidos.

Los desórdenes gastrointestinales pueden alterar la farmacocinética de ambas drogas, por ejemplo, en enfermedades celíacas; en los pacientes que sufren de vagotomía se ha reportado una disminución de la absorción de la amoxicilina. En cuanto al metabolismo y excreción, la amoxicilina es excretada a través de la orina; después de una dosis oral, el porcentaje de excreción renal a las seis horas es de 50-85% y para el ácido clavulánico es de 20-60%.

Luego de la administración de amoxicilina/ácido clavulánico, las concentraciones urinarias de amoxicilina pueden ser 10 veces superiores a las obtenidas al suministrar amoxicilina sola debido al efecto protector del ácido clavulánico contra la acción destructora de las betalactamasas.

Concentraciones tisulares

La amoxicilina y el ácido clavulánico actúan muy bien dentro del fluido pleural y alcanzan los niveles máximos a las cuatro y seis horas después de la administración oral, que se corresponde con 46-91% de los niveles en suero. En una investigación realizada por Croydon en 1983, se concluye que la combinación de amoxicilina/ácido clavulánico a razón de 500 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato potásico, penetra a concentraciones eficaces en el líquido peritoneal, el líquido pleural y la bilis.

Un estudio a cargo de Kitzis (1981) en 11 pacientes que presentaron úlceras isquémicas, infectadas, purulentas
y severas a nivel de las piernas y secundarias a vasculopatías periféricas, demostró la eficacia en la penetración
de amoxicilina y ácido clavulánico en la pus de las úlceras. También se comprobó que el ácido clavulánico protege a la amoxicilina contra su hidrólisis por las betalactamasas. Todas estas investigaciones confirman una farmacocinética favorable para la asociación amoxicilina/ ácido clavulánico con los siguientes resultados:

• Muestra una tasa de absorción elevada no influenciada por la presencia de alimentos.
• El ácido clavulánico en asociación con la amoxicilina no modifica las cualidades de ésta con respecto a su absorción y biodisponibilidad.
• La biodisponibilidad resultante es: amoxicilina 96%, ácido clavulánico 70%.
• Existe una débil unión proteica: amoxicilina 17%, ácido clavulánico 22%.
• Los parámetros farmacocinéticos de los dos componentes de la asociación amoxicilina/ácido clavulánico (instante de pico sérico, volumen de distribución, biodisponibilidad, tasa de eliminación) se comportan de manera similar.
• Hay una excelente difusión en los tejidos y líquidos orgánicos.

Agradecemos todas las facilidades otorgadas por Acta Odontológica Venezolana por su cortesía de publicación.
Acta Odontológica Venezolana vol. 40, núm. 3.