Introducción

El objetivo principal para la atención de los pacientes con diabetes mellitus es mantener al mínimo el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, manteniendo normal la presión arterial, el perfil lipídico, y la glucemia.

El objetivo específico para el control de la glucemia es mantener la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre los límittes normales, porque se sabe que un buen control glucémico reduce el riesgo a largo plazo de las complicaciones microvasculares en ambos tipos de diabetes, 1 y 2.  Los investigadores de los estudios ADVANCE y ACCORD estudiaron el efecto del control glucémico sobre la evolución de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular y microvascular. Ambos estudios no lograron demostrar que un buen control glucémico se asociara con una reducción del riesgo cardiovascular.

Los informes de un potencial aumento de las tasas de mortalidad asociadas al control glucémico intensivo dieron lugar a un debate sobre las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2, específicamente teniendo como objetivo establecer una HbA1c óptima. Los investigadores han sugerido que en los diabéticos, la posible hipoglucemia es un riesgo mayor de mortalidad. Dado que el control glucémico intensivo aumenta el riesgo de hipoglucemia, con algunos medicamentos más que con otros, es importante evaluar los riesgos que acompañan a los diferentes regímenes para disminuir la glucemia. En dos meta-análisis, los investigadores combinaron los datos de varios trabajos importantes y concluyeron que el control glucémico intensivo tiene un efecto positivo en los resultados cardiovasculares. Sin embargo, estos meta-análisis estuvieron limitados por las limitaciones de los ensayos clínicos analizados.

En este estudio de cohorte retrospectivo, el objetivo fue evaluar la asociación entre la mortalidad por cualquier causa y la HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2 asistidos en atención primaria, y establecer la existencia de cualquier asociación evidente que fuera independiente del régimen de tratamiento de la diabetes.

Métodos

Se estudiaron dos cohortes de pacientes de ≥ 50 años con diabetes tipo 2 cuyos datos fueron extraídos de la UK General Practice Research Database (GPRD: Base de Datos de la Investigación en la Práctica General del Reino Unido) desde noviembre de 1986 hasta noviembre de 2008. Se  identificaron 27.965 pacientes cuyo tratamiento fue intensificado y pasó de la monoterapia oral a la terapia oral combinada de agentes hipoglucemiantes y, 20.005 que habían cambiado a recibir regímenes que incluían insulina. Se excluyeron las personas con diabetes secundaria a otras causas. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas. Como factores de confusión fueron identificados la edad, el sexo, el tabaquismo, la colesterolemia, el riesgo cardiovascular y la morbilidad general. En consecuencia, los modelos de supervivencia Cox se ajustaron a estos factores.

Resultados

Para las cohortes combinadas, comparando los niveles de HbA1c con el decil más bajo de riesgo (media de HbA1c del 7,5%, IQR 7,5 -7 · 6%), el índice de riesgo ajustado de todas las causas de mortalidad en el decil más bajo de HbA1c (6,4%, 6,1 -6 · 6) fue de 1,52 (IC 95%: 1,32 -1 · 76), y en el decil más alto de HbA1c (mediana de 10,5%, IQR 10,1 -11 · 2%) fue 1,79 (IC 95% 1.56 -2 06). Con el índice de riesgo ajustado y una prueba de HbA1c de alrededor de 7,5% se comprobó una asociación en forma de U. El índice de riesgo ajustado para la mortalidad por todas las causas en las personas tratadas con insulina (2.834 muertes), comparado con el de aquellos que recibieron la combinación de antidiabéticos orales (2.035) fue de 1,49 (IC 95%: 1,39 -1 · 59).

Los valores bajos y altos de HbA1c se asociaron con un aumento de la mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares. Si esto se confirma, las guías para el tratamiento de la diabetes deberían ser modificadas e incluir un valor mínimo para la HbA1c.

Comentarios

Los autores afirman haber demostrado que una prueba de HbA1c de aproximadamente el 7,5% se asoció con menor mortalidad por todas las causas y una progresión más baja hacia eventos de enfermedad de los grandes vasos. Un aumento o una disminución del valor más bajo de HbA1c se asoció con mayor riesgo de resultados adversos. La forma de patrón más baja de la asociación de riesgo fue suficientemente similar en los dos grupos de tratamiento como para sugerir que el riesgo de mortalidad con respecto a la HbA1c fue independiente del régimen terapéutico. Por otra parte, observaron que el riesgo de mortalidad entre las dos cohortes de tratamiento fue diferente, mostrando que el tratamiento con insulina se asoció con mayor mortalidad. Este patrón general de asociación se mantuvo coherente con la HbA1c el tiempo-dependiente como covariable. Los resultados obtenidos, dicen, apoyan la evidencia del estudio ACCORD. En este ensayo, los resultados mostraron que la mortalidad aumentó (RR 1,22, IC 95%: 1,01 -1 · 46) en los pacientes con enfermedad cardiovascular o que tenían por lo menos dos factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares o aterosclerosis severa y un valor de HbA1c de 7,5%, sometidos al control glucémico intensivo (HbA1c objetivo <6,0% vs. 7,0 -7 · 9%). Sin embargo, estos datos están en contradicción con los datos de seguimiento del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que mostró que el tratamiento intensivo se asoció con un riesgo reducido para todos los resultados relacionados con la diabetes. Sin embargo, menos del 15% de los pacientes del estudio UKPDS alcanzaron un nivel de HbA1c inferior al 6,5%.

Los resultados de la fase inicial de asignación al azar del UKPDS mostraron una reducción significativa del riesgo relativo de infartos de miocardio del 14% por cada 1% de reducción de la HbA1c.Los resultados del presente análisis confirman una asociación débil entre la HbA1c y la reducción del riesgo de cuadros por enfermedad de los grandes vasos, con valores de  HbA1c superiores a 7,5%, pero, a diferencia de los resultados del UKPDS, se halló un aumento de la mortalidad a un nivel de HbA1c inferior a 6,5% en los pacientes con y sin enfermedad de los vasos grandes registrada.

EL estudio AVANCE evaluó los efectos del control intensivo de la presión arterial y la glucemia (HbA1c HbA1c <7,5%) sobre las complicaciones micro y macrovasculares en los pacientes tratados con los regímenes de hipoglucemiantes orales. Después de una media de 5 años de seguimiento, un buen control glucémico se asoció con menor frecuencia de eventos microvasculares, pero no de eventos macrovasculares. Un control glucémico mejorado no se asoció con mayor mortalidad. La diferencia entre las observaciones del estudio ADVANCE y del presente trabajo podrían deberse en parte a cuestiones del poder estadístico, un perfil de riesgo cardiovascular bajo en el estudio ADVANCE o, según los autores, sus resultados no son representativos.

Tanto el estudio ACCORD como el estudio Veterans Affaire plantearon reparos acerca de la seguridad para los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron tratamiento intensivo con insulina. Por otra parte, los investigadores del estudio EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) de pacientes con diabetes tipo 1 informó beneficios cardiovasculares en los pacientes con un control glucémico intensivo, pero no en aquellos con una prueba de HbA1c inferior al 6,5%. Los mecanismos que podrían explicar este hallazgo se desconocen. Los primeros informes del ensayo ACCORD no pudieron identificar las causas de muerte entre ambos grupos en estudio—las tasas de mortalidad fueron más elevadas para los valores extremos de HbA1c, independientemente del régimen terapéutico y de algunos factores de riesgo cardiovascular. La disminución de la supervivencia en los pacientes que alcanzaron porcentajes bajos de la media de HbA1c podría estar relacionada con la hipoglucemia, una complicación común del control intensivo de la glucemia. En este estudio, los pacientes que presentaron hipooglucemia grave tuvieron una mortalidad 3 veces mayor que aquellos que no sufrieron hipoglucemia grave, tanto en los pacientes tratados en forma convencional como intensiva. Por otra parte, en el estudio Veterans Affairs, la ocurrencia de más de 1 episodio de hipoglucemia grave se asoció con un aumento del 88% del riesgo de muerte súbita.

La hipoglucemia se asocia con secuelas diversas. Por ejemplo, existe relación  entre las manifestaciones simpaticomiméticas (adrenérgicas) o hipopotasémicas de la hipoglucemia y el inicio de la arritmia cardiaca, incluyendo un intervalo QT prolongado en los diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida. El control glucémico intensivo asociado con hipoglucemia puede potenciar la variabilidad de la glucosa, lo que contribuye al estrés oxidativo y la inflamación vascular. Este resultado podría predisponer a la desestabilización de la placa aterosclerótica y la disfuncióln vascular.

La menor supervivencia en el grupo tratado con insulina podría deberse a que la insulina puede aumentar el riesgo de mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2. Margolis y col. informaron que la utilización de insulina se asocia con un riesgo mayor de complicaciones cardíacas isquémicas graves. Una posible explicación, según lo que se deduce de una evaluación hecha a diabéticos sometidos a cirugía de bypass coronario, es que los pacientes tratados con insulina eran de más edad y tenían más comorbilidades como así una mayor duración de la diabetes que los pacientes del grupo tratado con hipoglucemiantes orales. En este estudio, la frecuencia de comorbilidades de referencia, como la insuficiencia renal, fue mayor en aquellos que usaron insulina. No existe ninguna evidencia que apoye la idea de que la insulina tiene un efecto tóxico directo en los pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular o autonómica; sin embargo, en este trastorno se ha informado la existencia de un vínculo entre el uso de insulina y la progresión y mortalidad del cáncer.

Los autores manifiestan que las diferencias entre las cohortes al inicio del estudio podrían haber afectado los resultados. En comparación con los pacientes de la cohorte 1, más pacientes de la cohorte 2 habían sufrido un cuadro cardiovascular previo y tenían una creatininemia superior a 1,50 mg/100ml. Los cuadros cardiovasculares previos y la insuficiencia renal inicial son factores de riesgo cardiovascular que anuncian malos resultados en los pacientes con aterosclerosis o diabetes. No obstante, cuando se excluyeron los pacientes sin enfermedad de los grandes vasos documentada, el análisis de Cox mostró que los tratados con insulina tenían mayor riesgo de progresión de enfermedad macrovascular que los pacientes tratados con antidiabéticos orales combinados.

En el presente estudio, se hicieron ajustes para diferentes morbilidades entre las cohortes y se hizo un detallado análisis de sensibilidad al comparar las dos cohortes, como el ajuste de duración de la diabetes. Las diferencias en la supervivencia y la frecuencia de cuadros de enfermedad de los grandes vasos entre las cohortes persistió bajo todas las condiciones de análisis. Para los autores, otra idea plausible es que las causas de la muerte y la patología subyacente en los valores extremos de la HbA1c fueran de diferentes categorías entre las limitaciones del estudio se menciona que la CPRD recopila datos de la práctica de rutina, por lo tanto, algunos datos se pierden, podrían existir imperfecciones de codificación y la determinaciones de la HbA1c no están estandarizadas.

Los límites normales de la HbA1c varían entre los centros bioquímicos y las determinaciones pudieron haberse hecho con diferente periodicidad. Mediante técnicas tales como la interpolación lineal de los valores, los autores hicieron mediciones de la exposición total a los parámetros de riesgo poco fiables. La variabilidad en la frecuencia de la medición de HbA1c podría haber generado un sesgo. Sin embargo, el sesgo fue probado mediante tres métodos diferentes y los hallazgos siguen siendo los mismos. Por otra parte, el estudio no fue aleatorizado. Aunque cuando fue posible se estandarizaron los factores de confusión reconocidos, es posible que algunos efectos todavía no se hayan detectado. También es posible que no hayan aparecido otros factores de confusión debido a que otras variables que podrían haber sido importantes no fueran registradas ni incluidas en el modelo. Además, los grupos de HbA1c se diferenciaron sistemáticamente, aunque los modelos de supervivencia pudieron haber tenido en cuenta de algunas de esas diferencias.

En cuanto a los detalles de la causa de muerte, se consideró que eran demasiado e imprecisos para ser informados en este estudio. No se dispone de datos para caracterizar el origen étnico. Otras limitaciones son se que no realizó un análisis por separado de los casos evaluar la duración de la respuesta, o el efecto de la hipoglucemia grave en la mortalidad,  debido a escasez de datos. Una posible fuente de confusión fue la diferencia en las tasas de prescripción para la profilaxis cardiovascular en los deciles de HbA1c. Aunque estos datos no se muestran, los investigadores concluyeron que los pacientes con HbA1c más elevada recibieron menos tratamiento para la profilaxis cardiovascular.

La decisión de los autores de incluir casos de cohorte con doble membresía es un argumento contencioso que puede influir a favor y en contra. Aunque este factor podría haber introducido un sesgo en el estudio, los autores hicieron una análisis de sensibilidad introduciendo una covarianza indicadora de miembros de ambas cohortes para el parámetro de régimen de insulina. Estos datos, por lo tanto, todavía necesitan ser interpretados con cautela. Sin embargo, el gran número de pacientes incluido representa lo que en realidad tuvo lugar en la práctica clínica. Teniendo en cuenta estas limitaciones, dicen los autores, “creemos que la fuerza resultante de nuestra la evidencia sugiere que esta asociación es fiable, aunque estos hallazgos necesitan mayor confirmación.” “Nuestro estudio, junto con las pruebas del ACCORD, podría tener implicaciones importantes para el cuidado de las personas con diabetes tipo 2. Tanto por nuestros datos y los hallazgos del estudio ACCORD, que estos resultados sean aplicables a los pacientes diabéticos tipo 1 es poco claro y necesita ser investigado.” Estos datos implican que para una amplia gama de HbA1c, el tratamiento oral combinado es seguro con respecto a la mortalidad por cualquier causa y cuadros de los grandes vasos, pero para la terapia basada en insulina, es de desear el establecimiento de límites más ajustados. Esta implicación no significa que existe un valor incuestionable en el logro de los actuales objetivos glucémicos para reducir las enfermedades microvasculares. Todavía se requieren más investigaciones y evaluaciones del balance general del riesgo para establecer si la intensificación del control glucémico mediante la terapia insulínica aumenta el riesgo de muerte en los dibéticos. Los hallazgos sugieren que podría ser necesario revisar las guías para la diabetes e incluir una definición de un valor de HbA1c mínimo.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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