La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad inmune que ocurre en aproximadamente 1% de la población occidental. A pesar de casi todos los individuos con EC son HLA-DQ2 o DQ8 positivos,  estudios en gemelos implican que los factores ambientales afectan el riesgo de desarrollar esta enfermedad.

Varios estudios han investigado el efecto de la lactancia materna en el riesgo de EC. Aunque la mayoría sugirió una mayor riesgo de EC en los niños con alimentados a pecho por un periodo corto, los resultados de las investigaciones fueron inconsistentes.

Tampoco hay consenso sobre el papel de la edad de introducción de gluten con respecto al riesgo de EC. En total, los estudios han sugerido que la lactancia materna durante la introducción de gluten protege contra la EC. La mayoría de los estudios previos, sin embargo, se basaron en datos sobre alimentación recogidos en forma retrospectiva.

La gastroenteritis es frecuente en lactantes y niños pequeños. A través del aumento de la permeabilidad de la mucosa, las infecciones gastrointestinales puedne permitir la absorción de  moléculas de gliadina intactas, conduciendo a una respuesta inmune que inicia la EC. Esto podría explicar el hallazgo de infecciones frecuentes por rotavirus en niños con futura autoinmunidad para EC. Se utilizaron datos recolectados en forma prospectiva basados en la población deL Estudio  de Lactantes del Sudeste de Suecia (ELSS) para evaluar las asociaciones independientes de la lactancia materna e infecciones infantiles con el riesgo de desarrollar EC.

Métodos

Participantes

Entre el 1 de octubre 1997 y 1 de octubre de 1999, todos los niños nacidos en el sudeste de Suecia fueron invitados a participar en el proyecto de cohorte del ELSS. Este proyecto examina el papel de los factores ambientales en el desarrollo de enfermedades mediadas por inmunidad. De los 21700 los niños nacidos durante el período de estudio, los padres de 17055 niños dieron su consentimiento informado para la participación. Las madres recibieron un cuestionario de nacimiento, que fue completado por 16286 madres en la sala de maternidad o en sus casas.

A los padres participantes se les pidió mantener un diario (distribuido en el sala de maternidad) relacionado con la dieta y las enfermedades infecciosas del niño en el primer año de vida, incluyendo fechas de introducción y cese de la lactancia materna, fechas de las primeras comidas conteniendo gluten, y fechas de todas las infecciones que el niño experimentó durante el primer año de vida. Los diarios se completaron en forma prospectiva en el hogar y se recogieron en el centro de salud infantil al cabo de 1 año. En total, se recogieron los datos de 9849 niños.

La mayoría de los niños con EC se identificaron a través de un estudio sobre los síntomas de la EC. En 2007-2008, los mismos 8 departamentos pediátricos que participaron en el estudio publicado en 2004 se contactaron de nuevo y se les solicitó información sobre los niños del estudio ELSS con EC confirmada por biopsia (con atrofia de las vellosidades). Los síntomas consistentes con EC y los anticuerpos marcadores fueron necesarios para el diagnóstico de EC. El inicio de la EC se definió como la fecha de la primera biopsia de intestino delgado positivo con hallazgos positivos. La población de niños del estudio ELSS no fueron controlados activamente para AC.

El grupo control en este análisis consistió en todos los niños incluidos en el proyecto ELSS con registros de datos sobre lactancia materna y fecha de introducción del gluten y que no recibieron diagnóstico de EC. Este estudio se limitó a los individuos con datos prospectivos tanto sobre  duración de lactancia materna como de la fecha de introducción del gluten. La justificación para esta restricción fue que la exposición al gluten es un requisito previo para EC y que la corta duración de la lactancia materna es un factor de riesgo probable de EC tardía.

Análisis estadísticos

Para evitar un sesgo potencial, se excluyeron a los niños con diagnóstico de EC antes del año de edad. Por tanto, el seguimiento de control comenzó al año de edad. El riesgo de EC se estimó a través del análisis de regresión de Cox, en el que la escala de tiempo fue el tiempo (en años) desde el año de edad hasta el final del estudio (1 de diciembre de 2006), muerte del paciente, o  fecha de diagnóstico de la EC. El análisis principal a priori evaluó el riesgo de EC en niños con (1) cualquier infección reportada por los padres, incluyendo gastroenteritis, o (2) gastroenteritis reportada por los padres al momento de la introducción del gluten. Los niños cuyos padres reportaron repetidos vómitos, diarrea, o alteraciones gástricas fueron definidos como portadores de  gastroenteritis. Luego de la discusión sobre los períodos de incubación de las diferentes enfermedades infecciosas y sus posibles efectos sobre el sistema inmune, los autores definieron el inicio de la infección al momento de la introducción del gluten como el informe del inicio de cualquier infección (o gastroenteritis) ocurrida ≤ 21 días antes de la introducción del gluten o ≤ 7 días luego de la introducción del mismo (es decir, la infección que ocurre dentro de un plazo de 28 días en torno a la introducción de gluten).

Debido a que el número de infecciones no se distribuyeron normalmente, se utilizó el U test de Mann-Whitney para comparar la carga de enfermedades infecciosas durante el primer año para los niños con y sin diagnóstico de EC. Se calculó el riesgo de EC de acuerdo con la edad de introducción del gluten, la edad al cese de la lactancia materna, y la presencia de infecciones (cualquier infección o gastroenteritis). Debido a que sólo el 0.5% de los niños recibieron gluten antes de los 60 días de vida y < 5% a partir del día 240 en adelante, se estimó el riesgo de EC sólo para los niños que recibieron su primer ingesta de gluten entre los 3 y 8 meses.

Es posible que la infección al momento de la introducción del gluten constituya un factor de riesgo para EC sólo a determinadas edades sensibles durante el primer año de vida. Por lo tanto, los autores examinaron las interacciones entre las edades de introducción del gluten y el cese de la lactancia materna y las enfermedades infecciosas.

En el modelo final, se evaluó la asociación entre EC futura e infección al momento de la introducción del gluten, con un ajuste para la edad de introducción del gluten, la presencia de  infección durante el primer año de vida, y la edad al final de la lactancia materna. Un modelo similar fue utilizado para examinar la asociación entre la EC futura y la gastroenteritis al momento de la introducción del gluten.

Los autores no realizaron un ajuste para edad materna, educación de la madre, o relación de primer grado con diabetes mellitus tipo 1/EC porque estos factores no se asociaron con el riesgo de infección y por lo tanto no podían ser factores de confusión. Tampoco se realizó un ajuste para el mes de nacimiento, porque éste puede ser un marcador para la exposición a enfermedades infecciosas y no un factor de confusión verdadero. Se consideraron como estadísticamente significativos intervalos de confianza (IC) no incluyendo 1 y valores de p < 0.05. En un nivel significativo de 0.05, los autores tuvieron un poder del 80% para detectar un riesgo 1.9 veces mayor de EC entre individuos con cualquier infección al momento de la introducción del gluten. Para gastroenteritis, se obtuvo un poder del 80% para detectar un riesgo 7.8 veces mayor.

Aprobación ética

Este estudio fue parte del estudio ELSS, que fue aprobado por los Comités de Ética e Investigación de la Facultad de Ciencias de la Salud, la Linkoping University, y la Facultad de Medicina de Universidad de Lund, Suecia.

Resultados
 
Datos generales
 
Se recolectaron datos de 9849 niños de 1 año de edad. Se obtuvieron datos sobre la duración de la lactancia materna para 9644 lactantes (97.9%). Según los datos de los diarios, 9529 niños (96.8%) habían recibido gluten antes del año de vida. Los autores tuvieron tanto los datos sobre duración de la lactancia y como la fecha de introducción del gluten para 9.414 niños (95.6%). Al final del estudio de seguimiento, los niños tenían 8 años de edad y hubo 50 casos de EC, que correspondía a una prevalencia de EC diagnosticada de 1 caso cada 188 niños (0.53%).

En el primer año de vida, el 92.4% de los niños (n=8.702) tenían ≥ 1 enfermedad infecciosa reportada por los padres; el número promedio de infecciones entre los 0 y 12 meses fue  de 4.6. En total, se obtuvieron datos sobre 42826 episodios de enfermedades infecciosas reportadas con fecha de inicio. De esas infecciones, 239 episodios se produjeron en niños con EC. De 9414 niños, 3214 (34.1%) tuvieron ≥ 1 episodio de gastroenteritis en el 1º año de vida.

Seis de los niños con EC tuvieron diagnóstico antes del año de edad y fueron excluidos del análisis principal, que por lo tanto incluyó los datos de 9408 niños (EC, n= 44, sin EC, n=9364). El tiempo de seguimiento de los 9408 niños (a partir de 1 año de edad) fue de 68206 persona-años. Excepto en los casos expresados anteriormente, todos los análisis se limitaron a los datos de los 9408 niños.

Los factores de riesgo para EC futura incluyeron tener un pariente en primer grado con diabetes mellitus tipo 1 o EC. También, el sexo femenino se asoció con un aumento del riesgo de EC.

Duración de la lactancia, Introducción del gluten, y riesgo de EC

Ningún niño con EC había recibido gluten en los primeros 3 meses de vida, en comparación con el 1.1% de los individuos de referencia. Casi la mitad de los niños participantes fueron amamantados por > de 10 meses. El gluten fue más frecuentemente introducido durante los meses 5 y 6. Las edades a la introducción del gluten y el final de la lactancia materna no se asociaron con EC futura.

Infecciones, gastroenteritis, y riesgo de EC

La infección al momento de la introducción del gluten se asoció con un aumento del riesgo de EC futura (hazard ratio [HR]: 1.9 [IC 95%: 1.0-3.4]; P= 0.038), pero no la gastroenteritis al momento de la introducción del gluten (HR: 1.3 [IC 95%: 0.2-9.4]). Sin embargo, en ninguno de estos análisis se realizó ajuste para los efectos principales (edad a la introducción del gluten e infección o gastroenteritis).

Entre los 2528 niños con infección al momento de la introducción del gluten, hubo 18 con posterior EC (número esperado: 11.8), en comparación con 26 entre los 6.880 niños sin infección al momento de la introducción del gluten (P= 0.035, x2). Uno (0.60%) de 167 niños con gastroenteritis al momento de la introducción del gluten desarrolló EC (número esperado: 0.8), a diferencia de 43 (0.47%) de 9241 niños sin gastroenteritis al mismo momento (P= 0.546, test exacto de Fisher). Los individuos con y sin EC tuvieron de cualquier manera un número similar de infecciones y de episodios de gastroenteritis durante el primer año de vida.

La asociación entre cualquier tipo de infección al momento de la introducción de gluten y la EC futura siguió siendo estadísticamente significativa cuando se incluyeron los 6 niños con EC diagnosticada antes del año de edad (HR: 1.8 [IC 95%: 1.0 -3.2]; P = 0.038). En ese análisis, se inició el control de seguimiento al momento de la introducción del gluten.

Para discriminar entre el aumento del riesgo de EC atribuible a cualquier infección y prácticas dietéticas, los autores estudiaron la edad de introducción de gluten, la duración de la lactancia materna, y la relación entre las enfermedades infecciosas y EC futura por separado. Las estimaciones de mayor riesgo para EC se observaron cuando los padres reportaron infecciones inmediatamente después de la introducción del gluten o coincidiendo con el final de la lactancia materna. La edad al momento de la infección no tuvo asociación estadísticamente significativa  con futura EC, aunque los niños con una infección reportada de los 7 a 8 meses de edad tuvieron un riesgo 1.8 veces mayor de EC.

En el modelo final, se realizó ajuste para la edad de la introducción del gluten, la edad al final de la lactancia materna y la edad al momento de la infección (o de gastroenteritis). En este modelo, con los efectos principales tomados en consideración, no se halló asociación estadísticamente significativa entre la infección al momento de la introducción del gluten (HR ajustado: 1.8 [IC 95%: 0.9 -3.6]; P= 0.111) o la gastroenteritis al momento de la introducción del gluten de (HR ajustado: 3.6 [IC 95%:: 0.2-30.8]; P= 0.439) y EC futura.

Discusión

Este análisis es parte de un estudio de cohorte basado en población incluyendo cerca de 10000 niños. La prevalencia de EC en la cohorte de los autores fue de 0.53%. Maki y col. reportaron tasas de prevalencia de EC del 0.3% en los niños antes del screening y del 1% en los niños después del mismo. El período de seguimiento y el método de identificación limitaron el estudio de los autores a casos infantiles detectados clínicamente.

Tener un pariente de primer grado con diabetes mellitus tipo 1 o EC fue un factor de riesgo para  EC futura. Esto es consistente con un trabajo previo realizado por los autores, que mostró la asociación entre EC y diabetes mellitus tipo 1. Además, los resultados de los autores mostraron que el sexo femenino fue un factor de riesgo para EC. Este hallazgo es coherente con resultados anteriores e implica factores de riesgo específicos de género.

No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la duración de la lactancia materna, la edad de introducción del gluten, y la futura EC. Sin embargo, este podría ser atribuible al poder de estudio insuficiente y, debido a que varios estudios anteriores sugirieron que la lactancia materna duración afecta el riesgo de EC futura, los autores incluyeron esta variable en el análisis final (que también se ajustó para los efectos principales, a saber, la edad de introducción del gluten y edad al momento de la infección). En este análisis, no se halló asociación entre la infección al momento de la introducción del gluten y el riesgo de EC futura. Stene y col. sugirieron que la alta frecuencia de infecciones por rotavirus aumenta el riesgo de autoinmunidad para EC de la infancia. En contraste con Stene y col., los autores no estimaron la carga infecciosa de rotavirus en general en la infancia, sino la gastroenteritis o cualquier infección al momento de la introducción del gluten. La mayoría de los niños con gastroenteritis reportada por los padres, o cualquier infección al momento de la introducción del gluten no desarrollaron EC. Por lo tanto, los resultados de los autores indican que la infección reciente o en curso no es un obstáculo absoluto a la introducción del gluten en la dieta de niños pequeños.

El rotavirus es la causa más común de gastroenteritis pediátrica en el mundo. Un inconveniente de este estudio es la falta de datos sobre los patógenos específicos  y la gravedad del cuadro. Los autores no pueden descartar la posibilidad de que la gastroenteritis atribuible al rotavirus, u otros patógenos específicos, constituye un factor de riesgo independiente para EC o de que la gravedad de la infección podría tener un efecto sobre el riesgo de EC futura. El número medio de infecciones por niño y el número medio de episodios de gastroenteritis por niño en el primer año de vida no fueron diferentes entre los sujetos casos y los controles. Aquí este estudio tuvo una gran poder estadístico, porque se basó en > 40000 episodios de infecciones registrados prospectivamente durante el primer año de vida.

Con el ajuste para la edad de introducción del gluten y la duración de la lactancia materna, no se encontró asociación entre la gastroenteritis al momento de la introducción del gluten y riesgo de EC futura. En la medida en que sólo 167 niños tuvieron gastroenteritis al momento de la introducción del gluten y sólo 1 niño recibió diagnóstico de EC antes del final del período de seguimiento, los autores tuvieron baja potencia para detectar diferencias, aunque casi 4000 episodios de gastroenteritis fueron reportados.

Los datos registrados prospectivamente no mostraron mayor riesgo de EC futura para los niños con introducción del gluten antes de los 3 meses de edad. Cabe señalar que la introducción temprana del gluten es muy inusual en Suecia y es difícil examinar los efectos de su introducción temprana con un poder adecuado en la población sueca. La investigación previa no fue concluyente. Algunos estudios no mostraron asociación entre la edad de introducción del gluten y el riesgo futuro de EC, y otros si.

Los autores no encontraron asociación entre la duración de la lactancia materna y el riesgo de futura EC. Un número de estudios previos hallaron un mayor riesgo de EC entre niños con lactancia materna de corta duración, con aumento significativo del riesgo para EC entre niños amamantados por < de 2 meses, < de 90 días, o < de 30 días. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes y, a diferencia de varios estudios anteriores, los datos sobre alimentación de los autores se recogieron de forma prospectiva. En el presente estudio, sólo 4 niños con EC fueron amamantados por < 4 meses. Es posible que el cambio de los patrones de alimentación infantil en Suecia visto en los últimos 15 a 20 años explique por qué no se encontró un efecto independiente de la lactancia materna en el riesgo de EC en el estudio de cohorte ELSS, nacido luego del final de la epidemia sueca de EC, en contraste con, por ejemplo, el estudio de Ivarsson y col., en el que la mayoría de los sujetos habían nacido durante la misma. Falth - Magnusson y col. investigaron los efectos de la lactancia materna exclusiva y parcial en la EC y hallaron que los niños con EC fueron amamantados durante un tiempo significativamente más corto, con importantes diferencias en las tasas de lactancia materna parcial y exclusiva. Los autores no discriminaron entre lactancia materna parcial y exclusiva.

Se midieron las infecciones a través de los informes concurrentes de los padres. Es inusual para los padres en Suecia buscar asistencia médica cuando sus hijos experimentan infecciones de menor importancia, incluyendo aquellas durante el período de la infancia. Por lo tanto, no se recogieron los datos de las historias clínicas de los pacientes. Al excluir a los pacientes que recibieron diagnóstico de EC antes del año de edad, se eliminó el riesgo de sesgo. Fuerzas adicionales de este estudio es que los datos sobre infecciones y alimentación de los lactantes se recogieron de forma prospectiva.

Una limitación de este estudio es la falta de datos sobre el tipo de infección. Stene y col. midieron las frecuencias de la infección por rotavirus en la primera infancia a través de pruebas serológicas. Los autores no han tenido la capacidad de obtener muestras de sangre para pruebas serológicas  para evaluar las cargas infecciosas en este estudio. Además, se debe señalar que han estudiado  infecciones reportadas por los padres y no infecciones subclínicas, lo que limitó aún más este estudio.

La población en estudio incluida en el análisis principal se restringió a los niños cuyos padres optaron por participar en el estudio y completar el diario y los niños cuyos diarios de datos sobre la introducción del gluten y el fin de la lactancia materna estuvieron disponibles. Es improbable que los síntomas de la EC surjan durante el período de la vida del niño en el que el gluten es introducido y la lactancia materna suspendida, por lo tanto, la introducción del gluten es altamente improbable que tenga efecto sobre la decisión de los padres, en términos de cumplimiento diario. Además, debido a que los datos sobre lactancia materna e introducción del gluten estaban disponibles en > 95% de los diarios, se consideró que el riesgo de sesgo de selección fue muy bajo. Esto estudio identificó EC diagnosticada en la infancia, pero, debido a que la EC es cada vez más diagnosticada en la edad adulta, la detección de CD y un largo período de seguimiento serían necesarios para una elucidación completa de la posible relación entre las infecciones y la EC.

Conclusiones

Este estudio agrega valiosa información a la discusión actual acerca de los factores de riesgo ambientales y de la patogénesis de la EC. Los autores llegan a la conclusión de la carga infecciosa informada por los padres durante el momento de la introducción del gluten, como se midió en el estudio actual, no es un factor de riesgo importante para EC futura. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que agentes patógenos específicos constituyan factores de riesgo para EC, ya que las estimaciones del riesgo de infección al momento de la introducción del gluten estuvieron al límite de la significancia estadística. No se encontró asociación entre la edad de introducción del gluten o la duración de la lactancia materna y la posibilidad de EC futura.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol