Introducción
En los últimos 25 años, la caracterización del trastorno de ansiedad social (TAS) –conocido también como fobia social– ha evolucionado significativamente, de la misma manera que sus índices de prevalencia. El estudio Epidemiological Catchment Area y la National Comorbidity Survey-Revised for DSM-IV informaron índices de vida del 2.4% y 12.1%, respectivamente.
En el presente informe se resumieron los resultados de los estudios llevados a cabo para evaluar el tratamiento farmacológico de los TAS y se analizó la resistencia a la terapia así como la prevención de las recaídas.
Terapia farmacológica de los TAS
Los agentes más frecuentemente utilizados como tratamiento de primera línea en pacientes con TAS generalizada (TASG), son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). También se ha demostrado la eficacia de otros fármacos como la venlafaxina (inhibidor de la recaptación se serotonina y noradrenalina [IRSN]), las benzodiazepinas, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA) y los anticonvulsivos.
ISRS
Fluvoxamina
Su eficacia quedó demostrada en diversas investigaciones controladas sobre la fobia social. Por medio de un estudio a doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, que incluyó 30 pacientes con fobia social, se encontró que el 46% de los sujetos tratados con fluvoxamina respondieron favorablemente en comparación con el grupo placebo, de acuerdo con la reducción en el puntaje de la Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). En otro estudio más extenso, en el que participaron 92 individuos con TASG, se comparó la fluvoxamina (dosis media de 202 mg/día) con placebo. Al momento de evaluar los criterios de valoración, se observó que el 43% de los pacientes que recibía fluvoxamina y el 23% del grupo placebo respondieron a la terapia de acuerdo con la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I).
Recientemente, se llevó a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de 10 semanas, que incluyó 265 individuos japoneses con TASG, a fin de evaluar la eficacia de la fluvoxamina (150 mg/día o 300 mg/día). Una vez concluida la fase a doble ciego, se encontró que ambas dosis del fármaco activo fueron significativamente superiores al placebo, lo que se reflejó en el puntaje final de la LSAS y en los mayores índices de respuesta (CGI-I < 2).
Se comparó la fluvoxamina de liberación controlada (LC) con placebo en 279 pacientes con TASG. Se observó que el grupo de fluvoxamina de LC (dosis media diaria de 174 mg/día) causó una reducción significativa de los síntomas de fobia social respecto del grupo placebo, de acuerdo con el criterio principal de valoración (LSAS). Los pacientes tratados con fluvoxamina de LC presentaron mayores índices de respuesta que los que recibieron placebo (p < 0.001).
Sertralina
Se llevó a cabo un estudio cruzado con dosis variables de este fármaco que incluyó 12 sujetos con fobia social según el DSM-III-R, que fueron asignados al azar a los grupos de sertralina o placebo por 10 semanas. Sobre la base de la Liebowitz Panic and Social Phobic Disorders Rating Form se encontró que un mayor porcentaje de pacientes del grupo de sertralina respondió a la terapia (50%) al compararse con el grupo placebo (9%). La media del cambio en el puntaje de la LSAS respecto del inicio fue de 22 en la fase de sertralina y de 5.5 en la correspondiente a placebo (p < 0.05).
Otro estudio canadiense, multicéntrico, a doble ciego, de 20 semanas, comparó la sertralina (en dosis variables de hasta 200 mg/día) con placebo en 204 sujetos con fobia social. En la semana 20, el 53% de los participantes del grupo de sertralina respondió a la terapia contra el 29% del grupo placebo de acuerdo con la escala CGI-I. En otro ensayo clínico a doble ciego que incluyó 415 sujetos con TASG grave, se observó que los pacientes que recibieron sertralina presentaron una mayor reducción del puntaje de la LSAS y un mayor grado de respuesta (CGI-I < 2) respecto del grupo placebo al cabo de 12 semanas.
Paroxetina
Es uno de los ISRS más evaluados como tratamiento del TAS. Se llevó a cabo un estudio controlado de 12 semanas en el que participaron 187 pacientes con fobia social, con el propósito de comparar la paroxetina con el placebo. Se encontró que el 55% de los individuos del grupo de paroxetina respondió a la terapia, frente al 23% del grupo placebo. Se observó también una reducción más significativa en la media del puntaje la LSAS entre los sujetos que recibieron el tratamiento activo.
Se realizó otro estudio a doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, de 12 semanas, que incluyó 290 pacientes con TAS, que fueron asignados al azar a placebo o paroxetina (20 a 50 mg/día). Los sujetos tratados con paroxetina tuvieron una mejoría clínicamente significativa y un mayor grado de respuesta que los que recibieron placebo.
Fluoxetina
Inicialmente, no se observaron diferencias significativas entre los grupos placebo y fluoxetina al evaluar las modificaciones en el puntaje de la LSAS. Estas diferencias se pusieron de manifiesto hacia la semana 14 de la investigación. La respuesta a la terapia con fluoxetina fue similar a lo informado con otros ISRS. Este fue el primer estudio controlado que demostró falta de eficacia del ISRS evaluado.
Escitalopram
Se demostró la superioridad de este agente respecto del placebo por medio de un estudio a doble ciego de 12 semanas. Sin embargo, sólo se observó una mejoría significativa con la administración de escitalopram respecto del placebo a partir de la semana 12. Además, esta droga ejerce beneficios adicionales sobre las comorbilidades asociadas frecuentemente con los TASG.
IRSN
Venlafaxina
Un estudio a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico, de 12 semanas, incluyó 272 sujetos con fobia social según el DSM-IV. Los participantes fueron asignados al azar para recibir venlafaxina de liberación prolongada (LP; dosis variable, 75 a 225 mg/día) o placebo. Al cabo de 12 semanas, el puntaje total de la LSAS fue mucho menor en el grupo de venlafaxina de LP que en el grupo placebo. Los sujetos que recibieron tratamiento activo presentaron mayor respuesta (CGI-I < 2). Estos hallazgos coincidieron con los obtenidos en otro estudio multicéntrico de 28 semanas que contó con tres grupos terapéuticos: placebo, dosis bajas fijas de venlafaxina de LP y dosis altas variables de venlafaxina de LP. No se observaron diferencias significativas entre estos 2 últimos esquemas terapéuticos.
Nefazodona
Es un antidepresivo serotoninérgico similar a los ISRS, que además se caracteriza por inhibir los receptores postsinápticos 5-HT2A. No fue posible demostrar la superioridad de esta droga respecto del placebo.
Antidepresivos tricíclicos
Se llevó a cabo un estudio de 8 semanas, controlado con placebo, en 42 sujetos con fobia social en el que se evaluaron los efectos de la imipramina. No se pudo demostrar la superioridad de esta droga respecto del placebo.
IMAO
Se ha demostrado la superioridad de estos fármacos por sobre otras opciones terapéuticas como alprazolam, placebo, atenolol y tratamiento conductual en pacientes con TASG. Sin embargo, debido a las restricciones alimentarias y al riesgo de crisis hipertensiva, su uso se limita a sujetos que no responden a otras terapias.
IRMA
Tres estudios controlados con placebo permitieron demostrar la eficacia de la brofaromina. Sin embargo, esta droga se retiró del mercado en 1994 por razones que no se encuentran relacionadas con su eficacia y seguridad.
Por otra parte, no fue posible comprobar la superioridad de la moclobemida respecto del placebo. Dado que los resultados de los estudios que evaluaron estas drogas fueron inconsistentes, su uso se limita a pacientes que no respondieron a otros tratamientos.
Benzodiazepinas
Reducen la ansiedad al aumentar la neurotransmisión inhibitoria mediada por el ácido gamma aminobutírico (GABA). Se llevaron a cabo diversos estudios aleatorizados y controlados para evaluar los efectos de agentes como clonazepam, alprazolam y bromazepam en pacientes con TAS. Al comparar el clonazepam con placebo en 75 sujetos con fobia social, se encontró que el 78% de los pacientes que recibieron tratamiento activo y el 20% del grupo placebo presentaron mejoría del cuadro clínico (p = 0.0001).
No se recomienda utilizar benzodiazepinas como terapia de primera línea en los sujetos con TAS debido a su ineficacia en el tratamiento de las condiciones comórbidas que suelen asociarse con este trastorno y a la posibilidad de generar dependencia. De todas formas, se sugiere reservar su uso ante la necesidad de agregar una terapia adyuvante o de lograr un inicio de acción rápido.
Anticonvulsivos
Estos agentes modulan los sistemas de neurotransmisores como el GABA. Las alteraciones de la actividad de este ácido y del glutamato se han asociado con diversos trastornos de ansiedad.
Algunos fármacos como el topiramato, la tiagabina, el levetiracetam y el ácido valproico se encuentran actualmente en evaluación como tratamiento de los TASG.
Gabapentín
Por medio de un estudio controlado, a doble ciego, de 14 semanas, que incluyó sujetos con fobia social, se compararon los efectos de esta droga en dosis de 900 a 3 600 mg/día con placebo. Se obtuvieron mayores índices de respuesta en el grupo de gabapentín.
Pregabalina
Se llevó a cabo un estudio controlado que incluyó 135 individuos con fobia social que fueron aleatorizados para recibir 150 o 600 mg/día de pregabalina o placebo por un período de 11 semanas. El criterio principal de valoración fue el puntaje total de la LSAS, que mostró una reducción más significativa en el grupo de pregabalina en dosis de 600 mg/día que en el grupo placebo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de pregabalina en dosis de 150 mg/día y placebo. Los pacientes que recibieron 600 mg diarios de pregabalina respondieron mejor al tratamiento.
Levetiracetam
Un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de 7 semanas, evaluó los efectos de este agente (500 a 3 000 mg/día) en 18 individuos con TAG. No hubo diferencias significativas entre los grupos de levetiracetam y placebo.
Los hallazgos de las investigaciones con fármacos anticonvulsivos permiten sugerir que tanto la pregabalina como el gabapentín pueden utilizarse como tratamiento alternativo en un gran número de pacientes que no responden a las terapias de primera línea. De todas formas, no se han obtenido resultados concluyentes, ya que se requieren investigaciones adicionales para probar la eficacia de otros agentes anticonvulsivos y no está del todo claro si éstos serán eficaces en los casos en los que los tratamientos con ISRS o con IRSN fracasan.
Antipsicóticos atípicos
Tienen efectos ansiolíticos. Se ha evaluado la monoterapia con quetiapina en sujetos con TASG por medio de un estudio abierto. En otro ensayo clínico de 8 semanas, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 12 individuos con TASG, el tratamiento con dosis variables de olanzapina produjo una mejoría más significativa y mayores índices de respuesta que la administración de placebo. A pesar de sus efectos adversos (aumento de peso, diabetes e hipercolesterolemia), estas drogas son promisorias tanto como tratamiento adyuvante o en los casos de resistencia a otros fármacos. No se utilizan actualmente como opción terapéutica de primera línea.
Otros agentes
Por medio de estudios abiertos se ha demostrado que algunas drogas como la reboxetina y la selegilina pueden ejercer ciertos efectos beneficiosos en el tratamiento del TASG. Se han obtenido resultados contradictorios al evaluar el bupropión. También se han informado los beneficios del ondansetrón y de la mirtazapina.
Eficacia comparada en el tratamiento del TAS
Sobre la base de los resultados de diversos metanálisis recientes, se han obtenido datos acerca de la eficacia comparada en la terapia farmacológica de los TASG. La magnitud de los efectos fue de 0.3-2.2 en los ISRS, de 0.19-2.095 en las benzodiazepinas, de 0.75-1.02 en los IMAO, de 0.66 en los IRMA y de 0.7 en los anticonvulsivos. Este análisis se basó en la eficacia y tolerabilidad de estos fármacos. De esta manera, se recomienda el uso de ISRS como tratamiento de primera línea en sujetos con TASG.
Comparaciones entre las drogas
No se obtuvieron diferencias significativas con respecto a la eficacia a partir de los estudios que compararon dosis equivalentes de los antidepresivos.
Resistencia al tratamiento en el TAS
Hasta el momento, se han evaluado los agentes farmacológicos en los TASG resistentes al tratamiento por medio de diversos estudios tanto abiertos como a doble ciego. Algunos investigadores analizaron la eficacia de cambiar la terapia a venlafaxina o fenelzina en los casos de fobia social resistente al tratamiento. Se encontró que estos cambios en el esquema terapéutico condujeron a una reducción significativa de los síntomas de fobia social.
Entre las diversas estrategias de tratamiento de los pacientes con TAS que no responden a la terapia, se incluye el agregado de un agente suplementario, en general de diferente clase. De esta manera, se han combinado los ISRS con benzodiazepinas, con anticonvulsivos y con otros agentes como risperidona, aripiprazol, tiagabina y buspirona.
Hasta el momento no se han obtenido resultados concluyentes para orientar a los médicos en la elección de las estrategias terapéuticas a seguir en los sujetos con TASG que no responden al tratamiento estándar de primera línea.
Prevención de las recaídas y eficacia de las investigaciones a largo plazo
Se han llevado a cabo diversos estudios prolongados a fin de evaluar la prevención de las recaídas a largo plazo. De esta manera, se ha demostrado la eficacia de ciertos agentes como los ISRS, las benzodiazepinas, los IMAO y los IRMA en el tratamiento de los TASG.
Resumen
Los estudios presentes en la bibliografía avalan el uso de los ISRS y de los IRNS como agentes de primera línea en el tratamiento de los TASG. Entre las opciones terapéuticas de segunda línea se incluyen las benzodiazepinas y los anticonvulsivos. De todas formas, los autores reconocen la necesidad de conducir más estudios aleatorizados y controlados a fin de obtener más información que resulte útil para orientar a los médicos en la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente.
La identificación de subgrupos con TASG a partir del polimorfismo genético y de marcadores biológicos puede resultar de gran utilidad en el futuro, ya que proporcionará factores pronósticos confiables del curso clínico de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento.